第十九章药物与药物制剂的稳定性

药物与药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增大.目前尚缺乏评价方法研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失1、处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2、制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3、产品包装与储运：有效期的确定。4、药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。5、新药申请必须呈报有关稳定性资料。6、保证合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益。研究药物制剂稳定性的任务

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务:

探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第一节药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础一、化学动力学基础反应速度与反应级数反应速度常数反应级数当n＝0，dC/dt=k,零级反应；当n＝1，dC/dt=kC,一级反应；当n＝2，dC/dt=kC2,二级反应；……级数微分式积分式示意图0-dC/dt=KC=-Kt+C01-dC/dt=KClgC=-kt/2.303+lgC21/C=Kt+1/C0//C=Kt+1/C0

反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分得：C=C0-k0t

式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物的浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为： -dC/dt=kC 积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。二、药物的稳定性有效期药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。零级反应微积分得：半衰期有效期（伪）一级反应微积分得：半衰期有效期级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量为多少？③求此溶液的有效期。解：第二节影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响因素处方因素环境影响pH值溶剂离子辅料温度光线空气湿度药物制剂的稳定性包装材料影响一、pH值许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。溶液剂受pH值的影响>半固体、固体制剂。第二节影响稳定性的因素

确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：pHm=pKw

lg

一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。二、溶剂溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。三、离子及离子强度离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）若用生理盐水稀释，则：盐酸小檗碱＋Na＋→小檗碱↓＋NaCl此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：

lgk=lgko+1.02ZAZBlgk-lgk0①线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；③线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；②线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。

三、辅料处方中辅料与药物稳定性密切相关。润滑剂pH值产生水杨酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314润滑剂对阿司匹林水解的影响（30℃）四、温度VantHoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。Arrhenius(阿伦尼乌斯)定量关系：药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。式中,A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。五、光线光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。如：奎诺酮类、吩噻嗪类、核黄素等。六、空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧。添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。七、湿度与水分固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ钠盐、氨苄青霉素等。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。八、金属离子药物制剂在制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，如铁、铜、铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1万倍。常加入金属离子螯合剂，如EDTA-Na等。第三节包装材料对药物制剂稳定性的影响一、包装材料对药物制剂的保护功能1.阻隔作用阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。2.缓冲作用防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。二、直接接触药物的包装材料、容器要求作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如《药包材注册证书》。要求：1.无毒，不与药物发生作用；2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；3.组分不得脱落或迁移到药品中；4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。三、包装材料及分类1.直接接触药品的包装材料容器、盖子、塞子等。2.分类金属、玻璃、橡胶、塑料等。包装材料1.金属①锡化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。②铝延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具有较好的密封性。2.玻璃主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用。但：①不耐酸碱；②剥落碎玻片；③透光。添加其他材料：含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。3.塑料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。缺点：①透气性；②可吸附某些药物；③添加剂易迁移。“双酚A”（聚碳酸酯）－雌激素效应增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。4.橡胶广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。硫化剂或防老剂（硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低

聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。第四节制剂中药物化学降解途径（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解。（1）氯霉素水溶液易分解pH2~7室温下有较好的稳定性pH6最稳定pH2以下，pH8以上，水解加速pH7以下，主要是酰胺水解pH＞8脱氯水解pH5.4暴露于日光下，产生黄色沉淀，可能由于氧化、还原、缩合反应所致。常用制剂氯霉素滴眼液，pH6.4有效期9个月。（2）青霉素类、头孢菌素类结构中存在不稳定的β—内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环与抗菌活性有很大的直接关系。以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为α-氨苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。最稳定pH为5.8pH6.6，t1/2=39天,故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。氨苄西林钠用前0.9%氯化钠（pH4.5-7.0）稀释静注。

头孢唑啉钠:在酸与碱中都易水解失效，由于分子中同样含有β—内酰胺环,水溶液在pH4-7较稳定;pH4.6缓冲液中t0.9约为90h.

（3）巴比妥类也是酰胺类药物，在碱中易水解，内酰胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡因，由于邻近酰胺基处有较大的基团，空间效应的影响，不易水解。（三）其它药物的水解如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用

H+脱氨水解阿糖胞苷（抗白血病）

OH-嘧啶环破裂，水解加速

pH6.9最稳定，水溶液经稳定性预测，t0.9约为11个月左右，常制成粉针剂。另处VB1、地西泮、碘苷其降解主要是水解作用。二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。（一）酚类药物如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。

Vc是代表药，分子中含烯醇基，极易氧化氧水解去氢Vc2.3-二酮古罗糖酸无氧呋喃甲醛+CO2脱水、水解Vc草酸+L–丁酸三、其它反应（一）异构化光学异构化(opticalisomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。几何异构(geometricisomerization)：顺式与反式异构体。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。（三）脱羧第四节药物制剂稳定性的测定方法《中国药典》2010年版“原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则”目的：考察药物及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。高温、高湿、强光等。稳定性重点考察项目

剂型

稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。一、长期试验Long-termtesting是在接近药品的实际贮存条件25℃±2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。操作：1.供试品三批，市售包装；2.在温度25±2℃，相对湿度60±10%的条件下放置；3.于0、3、6、9、12个月后，分别取样品测定。如符合要求，有效期为1年；4.于0、3、6、9、12、18、24个月测定，有效期2年；5.于0、3、6、9、12、18、24、36个月测定，有效期3年。优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。二、加速试验Acceleratedtesting是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料；1.恒温法原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品要求三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。放置12个月，如结果符合规定，有效期可暂定3年。优点：比长期稳定性试验缩短时间；缺点：仍较费时。原理：Arrhenius(阿伦尼乌斯)

lgC=-kt/2.303+lgC0步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间2.测定各温度各时间点药物的浓度3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：由C=C0eK/RT可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545单位（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天若在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月，不合格者；可改为30±2℃，相对湿度60±5%的条件下进行；若还不合格者，另改为25±2℃，相对湿度60±5%的条件下进行。预测常温预测“阴冷贮藏”预测“冷藏”2.升温法（变温法）原理：在一定范围能，温度t与反应速度常数k之间存在一定的关系（Arrhenius定量关系）：而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：零级一级试验步骤：1.选择温度（必须高于产品贮存温度）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化；3.求出各温度下的速度常数k；4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25℃；5.求出该药物在25℃下的有效期；零级反应：一级反应：Arrhenius定量关系例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速实验(一级反应)青霉素G钾盐OH－H＋青霉噻唑酸青霉二酸试验步骤：1.选择温度（30℃，35℃，40℃，45℃）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化(变化量要>初始量的10%)；3.求出各温度下的速度常数k；4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25℃；5.求出该药物在25℃下的有效期；青霉素G钾盐溶液的破坏为一级反应，因为这个反应与pH有关，故实际上是一个伪一级反应。

在各试验温度下进行实验温度℃取样时间minCilnCi3001004.6040854.4480704.253501004.6030854.4460704.25稳定性实验数据计算各温度下的反应速度常数k30℃35℃Arrhenius公式对室温下的有效期预测T＝273＋℃1/Tk35℃30℃25℃根据1/T对k曲线，外推出k25℃求出青霉素G钾盐在25℃下的有效期。必要时进行线性回归分析！三、影响因素试验又称“强化试验”，stresstesting在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求必须进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验、高湿试验、强光试验1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况；若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验；注：若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。贮藏条件：“阴凉”、“低温”、“冷藏”等。2.强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000±500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化；有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。贮藏：“避光”；包装：选择棕色、深色或不透光的材料。3.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（90±5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能；恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶液。如：KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25℃）吸湿严重的产品，应注意包装及CRH！4、临界相对湿度（CRH）试验水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度Elder假说：CRHAB＝CRHA·CRHB

GMP的洁净区对相对湿度的要求为30