第03章药物代谢动力学

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第三章药物代谢动力学

Pharmacokinetics

[目的要求]熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系。掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义。了解药物的时效和时量曲线生物利用度等概念。[讲授重点]1.药物的跨膜转运：被动转运和主动转运2.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3.基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂，首过消除等基本概念。4.药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。23药物的体内过程

药物的体内过程指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。●

药物转运（Drugtransport）指药物在体内的吸收、分布及排泄过程。●生物转化（Biotransformation）指药物代谢变化过程。●

药物消除(Drugelimination)药物的代谢和排泄合称消除。4药动学研究内容

二.应用药动学原理和数学模型，定量地描述体内药物浓度随时间变化的规律和机体对药物处置的速率过程。一.药物体内处置(Disposition)

吸收(Absorption)

分布(Distribution)

代谢(Metabolism)

排泄(Excretion)一、吸收1、吸收（absorption）：是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障进入血液循环的过程。2、药物的转运方式被动转运主动转运简单扩散（脂溶扩散）滤过扩散（膜孔扩散）如尿素膜动转运胞饮、胞吐特点：耗能，逆浓度差，需载体参与易化扩散56跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散）、主动转运和膜动转运。药物的跨膜转运7生物膜：细胞外表质膜，细胞器膜（核膜、线粒体膜、内质网膜等）的总称。生物膜的基本结构：主要由蛋白质与磷脂质双分子层组成由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；膜上有膜孔（直径约8Å）和特殊转运系统。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。

8磷脂质双分子层9指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。不消耗ATP，不需要载体。（一）被动转运Passivetransport101.简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)又称脂溶性扩散，是脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关脂溶性liposolubility

是指物质能在非极性溶剂（如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等）中溶解的性能。脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链。例如：烷烃、脂肪酸、油脂、脂肪等。一般说来，分子中含有六个碳原子以上的有机物譬如：六个碳原子以上的醇、醛、酮、酸等常不易溶于水而具有脂溶性。一般带电粒子脂溶性很差。物质的脂溶能力可用相似相容原理来解释11简单扩散的影响因素：膜两侧浓度差药物的脂溶性药物的解离度药物所在环境的pH值12酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）：非离子型药物可以自由穿过，而离子型药物就被限制在膜的一侧。

分子型：极性低，亲脂，可通过膜；离子型：相反13药物的解离度影响：多数药物是弱有机酸或碱，药物在体液中可部分解离。

解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型：极性小，脂溶性大，易扩散。14H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+15扩散速率相关因素:

R=D·A(C1-C2)/XR：扩散速率；D：扩散常数；(C1-C2)：浓度梯度A：膜面积；X：膜厚度162.滤过（Filtration）

又称水溶扩散（Aqueousdiffusion），是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。特点：直径<膜孔分子量<100的极性分子、气体（O2,CO2等）可通过不带电荷水溶性小分子可通过。17

又称载体转运(Carrier-mediateddiffusion)，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质－通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。特点：需要载体，既通透酶（permease）不需要ATP由高浓度侧向低浓度侧转运有饱和现象和竞争性抑制现象

3.易化扩散（Facilitateddiffusion）18例：葡萄糖红细胞铁剂

葡萄糖通透酶铁球蛋白每一种通透酶只转运一种分子或离子（或结构类似的物质）19(二)主动转运Activetransport

又称逆流转运（countercurrenttransport）。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。特点：需载体消耗ATP由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶20（三）膜动转运Cytosis1.胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。

如：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收指大分子转运伴随膜运动。212.胞吐（exocytosis）：

又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。

如：腺体分泌，递质释放22药物的吸收

吸收（Absorption）：指药物自用药部位进入血液循环的过程。给药途径：

静脉(iv)＞气雾吸入>腹腔注射>舌下给药>肌肉(im)>皮下注射(ih)>口服(po)>直肠给药>经皮给药。1.消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收胃肠道吸收药物门静脉肝脏血液循环24胃：主要被动转运。pH值范围窄（0.9~1.5），吸收面积小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收小肠：是消化道吸收的主要部位理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散25舌下或直肠给药：通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，可避免首过效应。在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如硝酸甘油、异丙肾上腺素可舌下给药。

26进入吸收细胞的药物去向吸收细胞被动转运药物被P-糖蛋白泵出再次回到肠道被吸收细胞中的CYP3A代谢进一步吸收进入门静脉。272.注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射，主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）毛细血管常以简单扩散或滤过方式吸收（3）吸收速率与注射部位血流量和药物剂型有关。

♣肌注比皮下注射吸收快

♣水溶液吸收快

♣油剂和混悬剂吸收慢283.呼吸道吸收脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺泡上皮细胞吸收气雾剂：3-10μm颗粒可达细支气管，<2μm可进入肺泡，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出4.皮肤和粘膜吸收完整的皮肤吸收能力差，粘膜吸收能力强，如鼻黏膜等。有机磷酸酯类经皮肤和呼吸道粘膜吸收。2930药物吸收的影响因素药物的理化性质首过效应吸收环境药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收，如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收（2）pH值的影响：前已述及。32代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物2.首过效应（FirstPassEffect）

口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象叫首过效应。333.吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢推进性蠕动过快影响吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。二、分布

分布（Distribution）：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液循环到达组织器官的过程。即，药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood1、分布（distribution）：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位

2、影响药物分布的因素（1）血浆蛋白的结合率①暂时失活②分子变大③可逆性（2）体内屏障血脑屏障：胎盘屏障：（3）与组织的亲和力血浆蛋白（5）组织器官的血流量35（4）药物的理化性质36药物分布的影响因素1.与血浆蛋白结合:

血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度），大部分药物可逆结合而形成动态平衡。①不能跨膜转运②不能被分布、代谢或排泄③暂时无生物活性④结合率高，消除慢，维持时间长药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。磺胺→甲苯磺丁脲（游离型药物↑）→低血糖＋372.局部器官血流量(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡。次序为：肝、肾、脑、心等。(2)再分布（redistribution）：吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布。溶媒的pKa和生物膜两侧的pH值有关。

例：硫喷妥钠脑脂肪

麻醉效应效应消失383.组织的亲和力某些药物对特殊组织有较高的亲和力例：碘甲状腺钙骨骼汞、砷肝、肾394.体液的pH和药物的理化性质（1）细胞内pH7.0，细胞外pH7.4（2）弱酸性药主要分布在细胞外（3）弱碱性药主要分布在细胞内弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运。

弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱碱性pH7.4弱酸性pH7.4弱酸性解离型pH7.0弱碱性非解离型405.体内屏障(1)血脑屏障（Blood-brainbarrier）：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它选择性限制某些物质进入脑组织。有利于维持中枢神经系统内环境相对稳定。

组织学组成：①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜③星形胶质细胞血-------------脑血---------脑脊液脑脊液---------脑等三种屏障组成41

脑脊液（CFS）主要由脉络丛生成，不断分泌并进入脑室，经蛛网膜下腔及硬脑膜窦，回到静脉系统。42(2)胎盘屏障（placentalbarrier）由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。该屏障通透性与普通的生物膜几无差别脂溶性低、解离型或大分子药物不易通过脂溶性高的药物易通过多因时间延长，药物进入的较少。可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。(3)血眼屏障（Bloodeyebarrier）血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体拍屏障的总称。三、生物转化（代谢）

生物转化（biotransformation）：药物代谢（Metabolism）是指药物在体内发生的结构变化。多数药物在肝脏中代谢。其它如胃肠、肺、皮肤、肾等。药物的消除：药物的代谢和排泄。药物的代谢：药物在体内发生化学变化药物的排泄：药物及代谢物排出体外注意：有少数药不发生化学变化，原型作用，原型排泄，如色甘酸、链霉素等。43云南白药中药制剂2月5日香港卫生署、澳门卫生局发文禁售五种云南白药制剂，因为里面被发现含有未标示的乌头类生物碱。它在几十年前被列为国家重点保护的中药制剂，其配方属于国家机密，云南白药也一直以“国家保密配方”作为营销的噱头。2002年，云南白药想要打入美国市场，向美国食品药品管理局（FDA）申请把云南白药酊作为膳食补充剂（“保健品”）上市。为什么不申请作为药物上市呢？因为要作为药物在美国上市必须有临床试验能够证明其疗效和不良反应，云南白药并没有这方面的数据，证明不了，所以只能申请作为保健品上市。不管是药品还是保健品，美国都不允许有什么国家保密配方，都必须详细列出所有的成分。云南白药在美国的代理商在提交FDA的申请文件中，就列出了云南白药酊的“全部成分”，里面共有八种药材。但是云南白药要作为保健品上市，却声称有未经证实的疗效，这是违反美国法律的，所以它的上市申请被驳回。

------自方舟子博客相关信息主要成分：三七、麝香、草乌等。（百度百科）美国公布的成分为：田七、冰片、散瘀草、白牛胆、穿山龙、淮山药、苦良姜、老鹳草、酒精。（维基百科）云南白药集团表示，在美国提交的材料不是云南白药保密配方。（维基百科）药代动力学内服云南白药，半小时后起效，2到3小时达峰值，持续时间4小时。（维基百科）乌头碱（Aconitine）

是常用中药乌头中所含有的一种化学物质，具强烈毒性，口服0.2mg左右即能使人中毒，3—5mg即可致死。民间常用草乌、川乌等植物来泡制药酒。【临床作用】具有镇痛作用，临床上用于缓解癌痛，尤其适用于消化系统癌痛；外用时能麻痹周围神经末梢，产生局部麻醉和镇痛作用；有消炎作用；本品毒性极大，能兴奋麻痹感觉神经和中枢神经，兴奋麻痹胆碱能神经和呼吸中枢，兴奋心脏迷走神经，直接毒害心肌细胞。还有发汗作用。1、转化的场所2、生物转化的类型3、药物代谢的酶系4、影响药转化的因素代谢471、转化的场所：肝脏微粒体肝、肺、肾、消化道等，但主要是肝脏。肝功能的好坏直接影响药物在体内灭活。灭活（inactivation）：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。活化（activation）：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。482、生物转化的类型

药物代谢步骤常分为两相（twophases）：第一相反应：引入极性基团，如羟基、羧基、氨基、巯基等，在微粒体酶系和非微粒体酶系参与下进行。氧化（oxidations）还原（reductions）水解（hydrolyses）49第二相反应：结合（Conjugations）葡萄糖醛酸结合：含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸结合：可与醇、酚、芳香胺类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；乙酰化结合(CH3CO-)：芳香族伯氨、磺酰胺基、肼基等；肝乙酰基转移酶有关氨基酸结合：甘氨酸、谷氨酰胺等，主要与含羧基的物质结合；甲基化：甲基转移酶催化，形成O-甲基、N-甲基和S-甲基等。

谷胱甘肽结合：谷胱甘肽S-转移酶催化。

glutathione,GSH，解除毒素的特效物质。是一种由三个氨基酸组成的小分子肽。它作为体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，如与自由基、重金属等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。

巯基为其活性基团。3、药物代谢酶系（1）微粒体酶：细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，故简称肝药酶。特点：主要存在于肝微粒体内组成:细胞色素P-450.细胞色素b5.辅酶Ⅱ作用方式:氧化、还原。（2）非微粒体酶系：存在于线粒体，细胞浆和血浆中（主要催化水溶性较大的药物代谢）

1)选择性低;2)变异性大;3)活性有限，可被饱和。活性高低，易受外界环境的影响.肝药酶的特点:52遗产因素环境因素生理因素与营养状态病理因素4、影响药物转化的因素环境因素肝脏的功能：肝脏的功能是药物代谢的主要器官，肝脏功能不全时可影响代谢。

药酶诱导剂：某些药物能使肝脏药酶的活性增加或加速其合成。如：苯巴比妥、水合氯醛、保泰松等可加速其代谢，使药物作用减弱。药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性或减少药酶合成的药物。如：异烟肼、阿斯匹林等属于这类药。

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排泄（一）肾脏排泄1.排出方式2.影响肾脏排泄的因素尿液的pH值竞争性分泌系统（二）胆汁排泄四、排泄排泄（Excretion）是指药物在体内吸收、分布、或代谢后，最后以原型药或代谢产物通过不同途径排出体外。55（三）其它排泄方式（一）

肾脏排泄

561、排出方式

肾小球滤过（被动），肾小管分泌（主动）药物排出的快慢与极性有关（极性低、脂溶性大即重吸收快，反之较慢。）当肾小管药物浓度超过血浆浓度时，有些极性低、脂溶性大的药物再吸收回血浆，故排泄较慢较少。有些极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。在同类药物间，可发生竞争性抑制，如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强。582、影响肾脏排泄的因素（1）尿液的pH值，如：弱酸性药物中毒，可用NaHCO3碱化尿液，加速排出。（2）竞争性分泌系统59（二）胆汁排泄

药物在肝细胞的摄取、贮存、转化及向胆汁的转运。药物从胆汁排出应注意：

1.有些药物从胆道排出，有利于治疗胆道病

2.有些药物转化成结合型的药物，随胆汁排出后，在肠腔中水解成游离型，被重吸收，形成肝肠循环，可延长体内贮存时间。如洋地黄毒甙。60肝肠循环（Hepato-enteralcirculation）：概念：是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。

有肝肠循环的药物作用时间延长。典型药物：洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。

61药物的双峰现象63肠肝循环能增加药物在体内的存留时间，保证药物在作用部位有较高的浓度，对维持有效血药浓度，提高疗效有一定临床意义。肠肝循环可使药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。临床应用这类药物时，应对其进行血药浓度监测，必要时可应用考来烯胺等药物人为中止肠肝循环。肠肝循环的意义1.对药效及毒性的影响64具有肠肝循环的药物给药剂量和给药时间间隔上均与无肠肝循环的药物不同，特别是具备多次肠肝循环的药物，应适当延长给药间隔，防止药物过量服用。合并用药时也应考虑肠肝循环因素。2.对给药间隔及合并用药的影响3.对前药设计的意义65研究药物胆汁排泄的方法对于新药而言，研究药物胆汁排泄的主要方法是胆汁引流，动物通常选用清醒大鼠。方法：大鼠用乙醚麻醉后，作胆汁插管手术，等动物清醒后给药，按一定的时间间隔收集胆汁至药物排泄完全。记录胆汁体积，测定胆汁中浓度，计算积累排泄量和排泄分数。66（三）其他排泄方式1、肺脏如饮酒，呼出的乙醇量

2、乳汁排泄如吗啡3、唾液、汗液、泪液排泄肝功能不全者注意肝脏排泄药物肾功能不全者注意肾脏排泄药物新生儿和早产儿肝脏和肾脏发育尚不完全。67五、药动学的一些基本概念6869血药浓度-时间曲线的意义:药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，是随时间变化而变化的动态过程。在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制血药浓度-时间曲线。

时-量关系：以纵座标为浓度，横座标为给药后时间，表示体内药量随时间变化的关系，可绘制出一条曲线，称时量曲线。一.血药浓度一时间曲线

时-效关系：若纵坐标为效应，横座标为给药后时间绘制出的曲线，表示用药后产生的药效随时间变化的关系，称时效曲线。71

非血管途径给药药时曲线可分为潜伏期、持续期、残留期。

潜伏期（latentperiod）：用药到开始出现药效的一段时间。静脉给药无潜伏期。持续期（persistentperiod）：药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。

药峰浓度（Cmax）：用药后所能达到的最高浓度，与药物剂量成正比。药峰时间（Tmax）：是指用药后达到最高浓度的时间。残留期（residualperiod）：指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。72二.给药途径与药-时曲线静脉i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服p.o.同一药物经不同途径给药，药-时曲线不同。73降段的坡度：反应药物从体内消除速率。消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦Cmax的高低和Tmax的长短，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态

不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间可有明显差异。潜伏期：静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短药-时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小74三.生物利用度

生物利用度（Bioavailability,F)：表示药物活性成份到达体内循环的程度和速度的一种量度，用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。影响因素：制剂因素和生理因素

Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：进入体循环的药量Ｄ：服药剂量药-时曲线下面积（areaundercurve,AUC）代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。代表药物的生物利用度（药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度），AUC大则生物利用度高，反之则低。

药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。76药物制剂的生物利用度测定:

一般用非血管途径给药（如p.o.）的药-时曲线下面积与该药参比制剂，如静注或相同途径（p.o.）给药后的AUC比值，以吸收百分率表示。生物利用度分类：

据试验制剂和参比制剂给药途径异同，可分为：

相对生物利用度：

在同一给药途径下，对不同制剂进行AUC比较：

F=AUC试验制剂・D试验制剂/AUC参比制剂・D参比制剂×100%

绝对生物利用度：

将静注和血管外途径给药时的AUC进行比较：

F=AUC口服・D口服/AUC静注・D静注×100%77四.表观分布容积

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有生理学和解剖学意义。

Vd=D(mg/kg)/C0(mg/L)D为快速静注药量（bolus

），C0为初始血药浓度。药理意义：表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布范围、结合程度。78一些知识点正常人体总体液量约占体重的60%，细胞内液占体液的55%；细胞外液占体液的35%（血浆溶剂占7.5%，细胞间液占27.5%）Vd

大小与血药浓度有关。

Vd越小，血药浓度越高；Vd

越大，血药浓度越低。Vd

在0.14~0.29L/Kg，表明药物主要在细胞外分布；在0.3~0.4L/Kg时主要在细胞内分布；接近0.6L/Kg，则为细胞内外分布。许多弱酸性药物因与血浆蛋白结合率高，分部到细胞间液及细胞内液较少，其Vd小，弱碱性药物Vd大。79五.速率过程和有关药动学参数

药物转运或转化的速率过程（rateprocess）可用速率常数和药量关系的数学方程表达。1.一级动力学过程（first-orderkineticprocess）：药物的转运或消除速率与血药浓度成正比，及单位时间内转运或消除恒定比例的药量，此恒定值为速率常数k（单位h-1）。速率常数：大多数药物在体内的转运或消除属一级动力学类型，其速率常数分别成为转运速率常数或消除速率常数。

8081消除曲线和血浆半衰期消除半衰期（eliminationhalf-life,t½）：血药浓度下降一半所需的时间。可从消除速率常数k计算：一级动力学中消除半衰期是个常数。82半衰期的意义-t½

确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：4～5个半衰期预测药物从体内消除所需要的时间：一次给药后4～5个半衰期，血药浓度约下降95%。作为药物分类的依据832.零级动力学过程（zero-orderkineticprocess）

是单位时间内吸收或消除等量的药物，半衰期随血药浓度而变化。恒量消除，半衰期不稳定。与开始计算时体内的药量或浓度有关。843.非线性动力学（nonlinearkineticprocess）

某些主动转运或易化扩散方式转运，或降解受酶活力限制的药物，达到一定浓度后，会出现饱和现象，此时转运速率恒定，再增加药量转运速率不变，类似酶动力学的Michaelis-Mentenkinetics过程：其过程复杂低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。米氏方程各参数：

Km值，米氏常数，其物理意义为反应速度达到1/2Vmax时的底物浓度，单位一般为mol/L，只由酶的性质决定，而与酶的浓度无关。可用的值鉴别不同的酶。Vm值，该过程的最大速度，即药物浓度足够大时该酶促反应的速度，单位为浓度/时间。864.清除率（Clearance，CL）

在单位时间内，从体内消除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，ml·min-1·kg-1。有肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。

CL血浆总清除率=CLr＋CLh＋其它

一个器官的清除率常小于该器官的血流量。87六.房室模型（Compartmentmodel）假设人体作为一个系统，分为若干房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。根据分布速度的快慢可将系统分为一室和二室开放型模型。88一室模型：认为药物进入体内，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。二室模型：表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室（如全血和血流充盈的心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室（肌肉、皮肤、脂肪等）。89分布相与消除相：分布相（α相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再向周边室分布。同时部分药物也经代谢排泄而消除。α为分布相速率常数。消除相（β相）：分布达到平衡后，表示血药浓度下降主要因药物从中央室消除。周边室药物浓度则按动态平衡规律，随同血药浓度按比例降低，因而该段接近于直线。

β为消除速率常数。如果属一级动力学可计算半衰期，称消除相半衰期，也叫生物半衰期（t½β）。

一般未加说明的生物半衰期就是指一室模型或二室模型的消除半衰期。90七.多次用药和给药方案稳态血浆浓度（steadystateplasmaconcentration,Css）也称坪浓度（plateauconcentration），既用药量与消除量达到平衡时的血浆药物浓度，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动。恒速静滴时为一条水平线。

体内药量或血药浓度的蓄积程度，常用稳态血药浓度与第一次给药后相应血药浓度之比表示。如平均稳态浓度与第一次给药后的平均浓度的比值（Css/C1）；亦可用峰浓度的比值（Css,max/C1,max）或谷浓度的比值（Css,min/C1,min）表示。

平均稳态浓度的定义为：FD—实际吸收的药量；τ—两次给药的间隔时间92高低与剂量成正比波幅与给药剂量或每日用药总量成正比趋坪时间：约4-5个t½达95%坪浓度。1.等剂量等间隔多次用药93

t1/2维持剂量首次剂量增加，后改维持剂量Cp

首次服用负荷量（loadingdose,D*）使血药浓度迅速达到坪浓度，很快产生药效。然后再改用维持量（maintenancedose,Dm）。当给药时间间隔等于或接近药物半衰期时通常把负荷量定为维持量的两倍。在一个t½内达到坪浓度。