核酸与核苷酸代谢药学

第十二

章核酸与核苷酸代谢内容核酸的消化吸收核酸的分解代谢核苷酸的生物合成掌握1．嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物；2．嘧啶核苷酸的分解代谢的终产物；3．嘌呤核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤及特点；4．嘧啶核苷酸合成的两种途径：从头合成途径及补救合成途径的原料、主要步骤及特点；5．脱氧核苷酸的生成；6．嘌呤核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理；7．嘧啶核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理。概述

核苷酸是核酸的基本结构单位。是一类代谢上极为重要的物质，几乎参与细胞的所有生化过程。来源食物核酸的消化吸收细胞内合成(人体所有细胞均可合成核酸)核蛋白蛋白质按蛋白质代谢途径代谢核酸

胃酸单核苷酸磷酸核苷嘧啶核苷嘌呤核苷核糖或脱氧核糖嘧啶碱核糖或脱氧核糖嘌呤碱胰核酸酶胰、肠核苷酸酶嘌呤核苷酶嘧啶核苷酶第一节核酸的消化与吸收核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖碱基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶1.作为核酸合成的原料:NTP;dNTP（最主要功能）2.体内能量的利用形式：ATP、GTP等3.参与代谢和生理调节：cAMP、cGMP4.组成辅酶：如腺苷酸是NAD+、NADP+、FAD等的 组成成份5.活化中间代谢物：CDP-胆碱、CDP-胆胺、SAMUDPG、CDP-甘油二酯等。6.酶的变构调节剂：ATP,ADP,AMP等7.作为蛋白激酶反应中磷酸基团的供体：如ATP核苷酸的生物学作用

核苷酸一磷酸核苷

NMP或dNMP二磷酸核苷

NDP或dNDP三磷酸核苷

NTP或dNTPAMPGMPCMPUMPdAMPdGMPdCMPdTMPADPGDPCDPUDPdADPdGDPdCDPdTDPdATPdGTPdCTPdTTPATPGTPCTPUTPRNADNA第二节

核酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶腺嘌呤核苷脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶（二）嘌呤代谢异常：高尿酸血症与痛风症(gout)

概念：血中尿酸含量异常升高称高尿酸血症正常人血中尿酸含量0.12~0.36mmol/L,

即2-6mg%,

男性平均为0.27mmol/L(4.5mg%)；女性平均为0.21mmol/L(3.5mg%)。当血中尿酸（盐）浓度超过8mg/dl时，即可析出，形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨、肾脏等组织，引起疼痛和功能障碍称痛风。痛风疾病的分子基础：

与嘌呤核苷酸代谢有关的E的先天性缺陷或功能紊乱，致嘌呤合成过多有关。治疗：临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症，别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，只是分子中N7C8互换了位置。痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第三节

核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成方式从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义（二）合成地点：主要是肝脏其次是肠粘膜、胸腺（其余组织如骨髓、脾脏等只能利用分解产生的自由嘌呤碱来合成核苷酸。）

细胞定位：胞液（主要合成途径）*（三）合成原料：

磷酸戊糖：来自磷酸戊糖通路

aa：来自食物orpr分解

一碳单位：由某些aa代谢转化产生

CO2：来自有机酸脱羧

NH3：来自aa的脱氨基作用CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）

用同位素示踪实验证实，嘌呤环的合成原料（元素来源）如下：过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸PRPP酰胺转移酶1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤碱的前身物质均为简单物质合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2以磷酸核糖分子为基础，先合成IMP，其次合成AMP与GMPIMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程嘌呤核苷的重新利用腺苷激酶(adenosinekinase)腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。Lesch-Nyhan综合症（Lesch-Nyhansyndrome）：也称为自毁容貌症，是X一连锁隐性遗传的先天性嘌呤代谢缺陷病，见于男性，源于次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸；由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。临床特点：高尿酸盐血症引起早期肾脏结石，逐渐出现痛风症状。患者智力低下,有特征性的强迫性自身毁伤行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症。嘌呤核苷酸的代谢异常自毁容貌综合征

(Lesch-Nyhansyndrome)主征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，自咬嘴唇、手指致残，智力低下XR：HGPRT完全缺失。发病率约1/3.8万诊断：大多有高尿酸血症，酶学诊断加强优生指导。可产前诊断（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3嘧啶核苷酸的结构二、嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成途径补救合成途径嘧啶核苷酸的合成方式（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸谷氨酰胺CO2合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调节受N-乙酰谷氨酸变构激活调节无抑制无受UMP的反馈抑制作用参与尿素合成参与嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I与II的比较2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（二）嘧啶核苷酸的补救合成尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶该酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作为底物，但对胞嘧啶不起作用

脱氧核苷酸包括嘌呤脱氧核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸，其所含的脱氧核糖并非先形成后再与碱基、磷酸结合，而是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以NADPH的氢原子取代核糖分子中C2上的羟基而生成的。脱氧(核糖)核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADPdTMP或TMP的生成dUMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP胸苷酸合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+脱氧胸苷一磷酸dTMP嘌呤核苷酸的合成总结IMPAMPGMP嘧啶核苷酸的合成UMPUDPUTPCTPCTP合成酶-NH3脱氧核糖核苷酸的合成dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP（N代表A、G、U、C等碱基）dUMPdTMP胸苷酸合酶FH4-CH3问题什么是营养物质？人体需要的六大营养物质是什么？科学家把能够维持机体正常生命活动、保证机体生长发育和生殖等的外源物质，叫做营养物质；人体需要的六大营养物质是糖类、脂肪、蛋白质、水、无机盐和维生素膳食纤维是第七类营养素。

人体可以合成如果人体摄入的核酸过多，将会分解形成过多的核苷酸，进而促使尿酸过量生成，引起痛风。为什么核苷酸不是人体的营养物质？从生物化学的角度看，补充核酸类制品是否有必要？饮食中的动植物核酸进入人体后，并不能被人体直接吸收，而是一步步被彻底分解成核苷、核苷酸等正常人都不缺少的普通小分子。过多，造成嘌呤分解产物尿素增多嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等次黄嘌呤(IMP)6-巯基嘌呤(6-MP)嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物_R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMPXMPGMPGDPGTP_腺苷酸代琥珀酸AMPADPATP6-巯基嘌呤(6-MP)作用机制：1.阻断嘌呤核苷酸的从头合成途径6-MP核苷酸IMPAMPGMP_6-MP_次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi6-MP_2.抑制补救合成途径2。氮杂丝氨酸：抑制谷氨酰胺参与的反应3。甲氨蝶呤：抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-Fu的生物学作用1。结构与胸腺嘧啶相似，本身无活性，必须转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后，才能发挥作用2。FdUMP与dUMP的结构相似，是胸苷酸合成酶的抑制剂，使TMP合成受到阻断3。可以FUMP的形式参入RNA分子，从而破坏RNA的结构与功能5-FuFdUMPFUTP胸苷酸合成酶功能障碍掺入RNAdUMPdTMP嘧啶核苷酸合成抑制物嘧啶类似物：5-Fu氨基酸类似物：氮杂丝氨酸抑制CTP合成叶酸类似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP核糖结构类似物：阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸原料天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位程序在PRPP的基础上利用各种原料合成嘌呤环各种原料合成嘧啶环，再与PRPP相连反馈调节终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶终产物反馈磷酸核糖焦磷酸激酶终产物反馈抑制合成过程某些酶活性终产物反馈抑制合成过程某些酶活性抗代谢物6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、MTX等5-FU，氮杂丝氨酸，MTX代谢产物尿酸β-丙氨酸，β-氨基异丁酸嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较1.嘌呤核苷酸从头合成与嘧啶核苷酸从头合成都需要的原料是：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳单位2.嘌呤环中的氮原子来自于：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳单位3.嘌呤环中的碳原子来自于：A。天冬氨酸B。谷氨酰胺C。甘氨酸D。CO2E。一碳单位4.dTMP合