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2022改善射血分数降低的晚期心力衰竭患者临床预后药物治疗进展(全文)心力衰竭(HF)是导致死亡、住院和生活质量下降的主要原因,也是医疗保健系统的主要负担。HF患病率的增加和生存率的提高,以及人老龄化,导致进展到HF晚期的患者数量增加[1]。这对临床医生的治疗提岀了挑战,因为这些患者通常会出现严重的症状和明显的生活质量受损,反应迟钝或不能耐受循证治疗,并且短期住院和死亡的风险很高[2]。不适合长期机械循环支持(MCS)或心脏移植的患者的结局仍然很差[3];然而,只有有限比例的晚期HF患者需要选择进行晚期治疗[4]。本文将回顾晚期HF患者的医疗管理,重点关注射血分数降低HF(HFrEF)的患者。指南指导的药物治疗(GDMT)对晚期HF患者仍然有效,特别是能够改善晚期HF患者临床预后的治疗方法和药物。然而,由于低血压、低心输岀量和严重的肾功能不全限制了晚期HF患者接受能够改善临床预后的GDMT。但我们应该意识到,正确使用GDMT与更好的预后相关,其实施至关重要。1HFrEF的循证治疗神经激素拮抗剂,包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、。受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是HFrEF治疗的基石,这些药物可以较好改善HF的临床病程和晚期HF患者的临床预后[5-9]。坚持GDMT与改善临床预后相关[10-15]。来自基于人群的研究数据报告,在过去的二十年中,与HF相关的住院和死亡率有所下降。然而,由于直到2019年仍缺乏阳性试验,近年来没有进一步改善的报道[16]。实施GDMT仍然是治疗晚期HF和左室射血分数(LVEF)降低的患者的基本用药。事实上,许多试验入选了重度HF、纽约心脏协会(NYHA)功能等级III-IV级和LVEF严重受损的患者,CONSENSUS研究、CIBIS-I试验、COPERNICUS和RALES研究一致表明,这些药物在晚期HF人群中具有临床益处[17-20]。然而,由于低血压、低心输出量和严重的肾功能不全,晚期HF患者通常不能耐受神经激素调节剂。晚期HF患者由于循环血流动力学限制不能使用ACEI,他们将进展为严重的HF并且1年死亡率将超过50%[21]。最近,新药已证明对HFrEF患者有益,即SGLT2抑制剂、维立西呱(vericiguat)和omecamtivmecarbil。这些药物的耐受性可能更高,因为它们不会显著降低收缩压,并且对肾功能不全的进展具有中性或有利的(SGLT2抑制剂)长期影响[22]。2血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)PARADIGM-HF试验比较了ARNI与ACEI对HF总体死亡率和发病率的影响,入选的HF患者<1%有NYHA功能分级为IV级。预先指定的亚组分析显示,随机分组时的NYHA分级与治疗对主要终点的影响之间存在显著的相互作用,NYHAI级或II级患者与NYHAIII级或IV级患者的亚组具有显著的获益[23-24]。考虑到心血管死亡,未观察到这种相互作用。因此,ARNI对更严重的患者的益处仍然不确定。LIFE研究的基本原理是评估ARNI治疗在疾病最晚期阶段的可行性、有效性和安全性。这项为期24周的前瞻性、多中心试验比较了在LVEF〈35%且N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平升高的NYHA分级为IV级患者中使用ARNI与单独使用缬沙坦。主要终点是NT-proBNP水平曲线下面积相对于基线的比例变化,而次要和三级终点包括对临床结果、安全性和耐受性的评估[25]。由于2019年冠状病毒病(C0VID-19)大流行,该研究提前停止,但有335例患者入组,最近公布了结果[26-33]。ARNI和缬沙坦治疗均未将中位NT-proBNP水平降低至低于基线24周。与缬沙坦相比,ARNI没有改善生存天数、出院天数和无HF事件的临床复合数据,也没有降低心血管原因或HF住院的死亡风险,也没有降低全因死亡的风险。结果可能会受到样本量和研究持续时间的影响,这比以前的研究要短。此外,该研究无法检测心血管死亡和/或HF住院的变化。重要的是,即使72例符合条件的患者(18%)在短期磨合期内不能耐受ARNI,并且49例患者(29%)在试验的24周内停用ARNI,也没有安全问题。最近的一项真实世界研究调查了ARNI在更晚期HFrEF患者的真实队列中的给药,这些患者的临床状态比PARADIGM-HF试验中的患者更差。在6个月的随访期间,在接受ARNI治疗的患者中,住院率、NT-proBNP水平和对非卧床左西孟旦的需求均有所下降,并且观察到了反向心脏重构;未报告重大不良反应[27]。Martens等[28]表明在临床实践中接受ARNI治疗的患者与接受PARADIGM-HF治疗的患者相比,疾病负担更重。在这一晚期人群中,ARNI较好改善了NYHA分级,尽管与PARADIGM-HF中报道的相比,收缩压下降的风险更高。在最近发布的欧洲心脏病学会(ESC)指南中,推荐ARNI(如果可以耐受)作为HFrEF患者的ACEI替代品,以降低HF住院和死亡的风险。另一方面,晚期HF患者可能对ARNI不耐受,这可能是降级的原因。SGLT2抑制剂SGLT2抑制剂作用于新的治疗途径,与神经激素药物的活性途径不同[29-32]。除了利尿和血流动力学作用外,SGLT2抑制剂还可能对心肌代谢、离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子和血管功能产生影响[33]。在DAPA-HF试验中,与安慰剂相比,达格列净(Dapagliflozin)降低了HFrEF患者的主要复合终点(心、血管死亡或HF恶化)的风险,无论糖尿病病史如何(HR=0.74)[34]。达格列净还改善了身体机能和生活质量,通过堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)测量】35]。重要的是,达格列净是安全且耐受性良好的,即使在基线收缩压V110mmHg的患者中也是如此,并且该药物的绝对益处在收缩压最低的患者中很大,为晚期HFrEF患者的治疗开辟了未来前景[36]。最近的EMPEROR-Reduced试验在HF患者中使用恩格列净(empagliflozin),研究结果证实并扩大了SGLT2抑制剂在稳定、更晚期的HF人群中的益处,与安慰剂相比,恩格列净降低了心血管死亡或HF住院(HR=0.75) [37]oSGLT2抑制剂的估计肾小球滤过率(eGFR)也显示出较慢的下降。鉴于SGLT2抑制剂的早期益处、安全性和耐受性,早期使用SGLT2抑制剂得到了HF专家的支持[38]oSGLT2抑制剂未见通常与使用神经激素拮抗剂(低血压、心动过缓和高钾血症)相关的不良反应,这一方面可能代表SGLT2抑制剂在晚期HF脆弱患者中的特殊优势。维立西呱(vericiguat)和。mecamtivmecarbil最近住院或接受静脉利尿剂治疗的晚期症状性HFrEF患者参加了VICTORIA试验。入选了NT-proBNP水平高于之前HF试验的病情较重的患者,使用维立西呱治疗HFrEF[39]。维多利亚州的MAGGIC(慢性心力衰竭综合分析组)风险评分高于PARADIGM-HF的MAGGIC风险评分。同样,在VICTORIA试验中,NYHA分级为II或IV级患者的比例为41%,而在PARADIGM-HF和EMPEROR-Reduced中为25%,在DAPA-HF中为32%。在这一高危人群中,与安慰剂相比,新型服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维立西呱降低了心血管死亡或HF住院的复合终点(HR=0.90) [40]。然而,根据预先指定的NT-proBNP四分位数,亚组分析显示治疗与主要结果之间存在相互作用,维立西呱的益处仅在NT-proBNP水平高达80pg/mL的患者中显示[41]。应该更好地定义可能受益于维立西呱的患者,特别是考虑到可能的个体化方法[42]。GALACTIC-HF试验将omecamtivmecarbil与安慰剂进行比较,研究结果显示,可以改善HF收缩力降低不良心脏结果。重要的是,这是第一个显示对慢性HF患者临床结果有益的强心剂[43]o小结神经激素拮抗剂,包括ACEI、ARB、ARNI、0受体阻滞剂种RA,以SGLT2抑制剂是HFrEF治疗的基石,这些药物可以较好改善HF的临床病程和晚期HF患者的临床预后。临床研究证实,一些新药对HFrEF患者有益,即SGLT2抑制剂、维立西呱和omecamtivmecarbil。这些药物的耐受性可能更高,因为它们不会显著降低收缩压,并且对肾功能不
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