：压力性尿失禁的危险因素与防治策略（全文）

最新：压力性尿失禁的危险因素与防治策略（全文）压力性尿失禁（SUI）被国际尿失禁学会定义为在用力、劳累、咳嗽或打喷嚏时不自主漏尿。成年妇女中SUI发病率居高不下，且随年龄的增加而明显提高，农村地区的发病率明显高于城市地区。我国20岁以上成年女性的SUI发病率高达12.4%，在湖北省贫困山区绝经后妇女的SUI患病率甚至达到33.2%。SUI极大地影响了妇女的社交生活甚至造成社会孤立，是女性产后及围绝经期抑郁症的重要原因。近20年来，由于生活方式的改变以及微创外科技术和干细胞疗法的飞速发展，SUI的危险因素与防治策略发生了重大的变化，现进行如下阐述。一、SUI的危险因素SUI的病因包括:（1）膀胱颈和尿道的支撑减弱而导致的尿道过度活动；（2）尿道黏膜萎缩/尿道括约肌自身无力，引起的最大尿道闭合压（MUCP）相对降低。盆腔解剖结构的改变以及长期慢性的力学变化会引起盆底支撑结构的损伤，激素内环境以及整体生理状态的改变也会影响盆底支撑结构的强度，从而导致MUCP降低。因此我们创新性地将病因归类为"腹压增加及盆底肌慢性缺血""内分泌改变”"盆腔结构损伤"和"炎症与消耗性状态”等。I.腹压增加及盆底肌慢性缺血宫内妊娠和腹型肥胖是引起SUI的最重要因素之二。腹腔压力的增加长期压迫并拉伸盆底肌，引起肌肉疲劳缺血、神经支配受损等慢性损伤，前盆腔支撑结构明显受损。此外，慢性咳嗽以及需要高强度对抗地心引力的运动例如田径、体操等会反复引发腹腔压力的突然升高，频繁的盆底预收缩会引起盆底肌的疲劳乃至损伤，减弱尿道的支撑。国家级女运动员中SUI的患病率高达33.3%。影响外周供血供氧的疾病如高血压、高脂血症、冠心病、自身免疫性疾病等，同样会造成盆底肌肉慢性缺血缺氧，其易疲劳性提高最终导致功能受损。这类慢性病患者发生SUI的危险因素为同龄对照组的1.46~1.88倍。.内分泌因素：下尿路与女性生殖系统拥有共同的胚胎学起源,因此同样对类固醇激素敏感。雌激素的减少导致尿道上皮胶原蛋白含量减少，横纹括约肌a-肾上腺素受体的敏感性下降尿道闭合功能减退引起SUL然而，尽管对于围绝经期妇女阴道给药补充雌激素可预防尿失禁，但当用药方式改为口服时，SUI的发病率反而有所提高(OR=3.8,95%CI:3.6~4.01其原因尚有待进一步研究。.盆腔结构损伤：盆腔手术尤其是子宫切除术，以及分娩引起的会阴撕裂等通过直接损伤膀胱后方支撑结构，增加膀胱颈活动度从而引起SUL有研究显示分娩时单侧肛提肌撕脱相比无肛提肌撕脱者SUI发病率更高(OR=2.786,95%CI:1.663~4.669),通过手术或干细胞疗法等修复肛提肌可能是未来治疗产伤性SUI的重要发展方向。.炎症与消耗性状态:研究者发现在复发性急性下尿路感染患者的尿路上皮细胞中，与增殖相关的蛋白质,如细胞角蛋白(cytokeratin,CK)20、肿瘤蛋白P63(recombinanttumorproteinP63,TP63)和重组活性功能蛋白SHH表达降低，提示尿路上皮再生功能受损，尿道闭合功能减退。此外，有研究发现需要进行辅助治疗的乳腺癌患者中50.7%具有SUI症状，显著高于正常人群。一个可能的解释是恶性肿瘤等全身性疾病会导致机体长期处于负能量平衡，从而引起肌肉量减少以及肌肉收缩强度的下降，破坏尿道支撑，最终导致SUI的发生。事实上，SUI通常是由综合因素构成的。例如糖尿病引起的周围神经病变可能破坏尿道括约肌的传入途径，引起尿道闭合功能受损；同时，女性糖尿病患者常合并围绝经期及腹型肥胖，内分泌改变及腹压的增加也会加重SUI。所以，我们应以多维度综合看待的策略，审视诸多因素，孰轻孰重，从而精准指导患者的防治方案。二、预防和治疗策略对SUI的早期预防措施，理应针对符合上述危险因素的高风险人群，尤其是孕产妇，围绝经期妇女，子宫切除术后患者，高体质指数(bodymassindex,BMI)人群及运动员，广泛开展科学普及健康教育、精确进行生活指导与医疗干预。.生活方式管理：包括适当的液体摄入，控制饮食及体重，合理的运动,戒烟等，同时建议减少饮用咖啡及碳酸饮料。生活方式干预是最基础的一级预防措施，应该广泛予以普及和推广。.盆底肌肉锻炼（PFMT）:PFMT是使用范围最广泛的预防术后及产后盆底功能障碍的方法，被JAMA杂志列为1A级推荐证据。近年来多项关于PFMT的研究有助于标准化方案的制定：相比产后锻炼,在妊娠早期进行PFMT对妊娠晚期及产后SUI的预防效果更明显，建议以仰卧位进行PFMT,锻炼时间维持3个月以上。将生物反馈技术与PFMT结合的疗法逐渐广泛应用于临床，考虑其具有指导、即时反馈和督促作用的优势，发展前景较为广阔。.有氧运动及抗阻运动：尽管运动引起的高腹内压会损害盆底支撑，但长期规律的运动同样也可以增强盆底肌的强度。对运动员群体的检查发现,他们的盆底结构中既存在肛提肌裂孔面积的增加，又存在盆底肌增粗，且以步行为主的轻中强度运动者相比缺乏锻炼者，SUI的发病率更低。高风险人群通过以低负荷有氧及抗阻训练为主的运动干预能够有效预防SUI。.雌激素受体（ER）表达检测：在未绝经妇女中，SUI患者尿道旁结缔组织内ERa的表达相比正常妇女有明显减少,而在已绝经的妇女中,SUI患者的ERa表达与正常妇女相比差异无统计学意义。这提示了ERa表达的个体差异在年轻患者的发病过程中可能具有一定的影响。未来或许可以通过推广妇女尿道旁组织中ERa的表达检测，个体化精准化地提早制定SUI预防方案。.微创外科技术的扩展性应用：尿道中段吊带术(MUS)是中重症SUI患者的一线手术治疗方式。随着手术技术的提高，围手术期并发症的发生率已大幅度降低，患者术后主观及客观症状缓解率均明显改善。微创外科技术的扩展性应用使得具有更小创伤的外科治疗方式不断出现，对传统外科手术发起了冲击，其中具有巨大发展前景的技术包括激光及射频治疗以及尿道周围注射治疗。(1)激光及射频治疗：激光治疗包括银激光(Er:YAG)和点阵C02激光，波长分别为2940nm和10600nm;射频治疗应用交流电波进行治疗。其共同的原理是促进新生血管、胶原蛋白和弹性蛋白的形成，同时利用热反应活化热激蛋白，随后与胶原蛋白结合来改善其结构。有研究显示在进行2次Er:YAG激光照射治疗后，尿道上皮的平均厚度由45.0pm提升至152.9pm，同时固有层观察到新生血管。相比Er:YAG激光,CO2激光在水中的衰减更慢，残留热损伤效应更大，烧蚀损伤的深度也更显著,因此安全性较低。近期的一项Er:YAG激光临床试验中，受试者根据Stamey失禁评分分为I、口、DI组。在进行5次激光治疗后的6个月及2年期随访中，I组患者的改善率为91%和78%,口组为69%和50%,而in组未出现症状改善。总体而言，激光治疗在年轻女性，未绝经或绝经早期，以及BMI较低的轻中症患者中效果较为显著。疗效持续时间相对较短，每6个月进行一次巩固治疗可以有效维持治疗效果。射频治疗的临床研究大多证据等级较低，且不同研究的实验流程及设备参数差异较大。尽管如此，这些研究仍表明射频治疗对SUI主观症状的短期改善具有显著的效果。(2)尿道周围注射治疗：尿道周围注射是指将填充剂注射入尿道周围结缔组织以增加MUCP的方式,对于年龄相关因素引起的轻症尿失禁患者治疗效果相对显著。随着材料医学的发展，包括羟基磷灰石钙颗粒、聚二甲硅氧烷和聚丙熠酰胺水凝胶等新型填充剂层出不穷，但这些材料仅能起到物理压迫的作用，远期疗效有限。因此应寻找具有一定生物活性的填充剂，以激活自身组织再生。富血小板血浆(PRP)包含高浓度的血小板、大量细胞因子、趋化因子和多种血小板生长因子，参与组织重建、血管重塑和凝血等多种过程，在皮肤及运动医学等领域均证明具有促进组织再生的效果。一项随机对照试验在进行4次PRP尿道周围注射治疗后对患者进行GRA评分,治疗后3个月和12个月随访发现GRA>2的患者比例分别为71.4%和50%。.外源性干细胞治疗：外源性干细胞疗法的优势除损伤及并发症少之外,还在于同样适用于尿道固有括约肌缺陷患者,有望恢复患者尿道括约肌的正常生理功能。其作用途径除在局部注射处分化增殖为具有生理功能的括约肌外，还通过外泌体调控Janus激酶2(JAK2)/信号传导转录激活因子4(STAT4)途径激活成纤维细胞，调控金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)蛋白家族和基质金属蛋白酶（MMP）蛋白家族的水平，最终增加弹性蛋白和胶原蛋白I、m的合成。有研究发现在小鼠动物模型的尿道周围分别局部注射CXCL12或骨骼肌前体细胞，在尿道旁组织括约肌纤维和胶原蛋白含量，以及神经元数量上均具有相似的组织修复效果。这提示我们在外源性干细胞治疗中，激活自体内祖细胞的归巢可能占据重要作用。已完成干细胞疗法的临床试验中最大样本量包括了123名女性，这些受试者接受了尿道自体成肌细胞注入横纹括约肌，同时将骨骼肌来源的成纤维细胞混合少量胶原蛋白注入尿道黏膜下层，并在注射治疗后第四周接受了阴道电刺激治疗以促进整合。治疗12个月后，79%的女性认为尿失禁症状完全消失，MUCP从术前的平均28.8cmH20（1cmHg=0.098kPa）提高至40.5cmH20,组织学和电生理学均显示患者SUI症状得到改善（P=0.0011外源性干细胞注射治疗的效果具有剂量依赖性，且不同患者的干细胞疗法治疗获益差别较大，现有的部分研究主要通过探究改善给药方式提升外源干细胞的趋化和定植，如尿道注射联合阴道电刺激治疗，或超顺磁性氧化铁纳米颗粒标记干细胞后进行磁靶向干预，获得了较好的结果。干细胞疗法的最佳治疗方式仍需进一步探索和确证。.内源性干细胞激活治疗进展：内源性干细胞激活，即微能量疗法主要包括低强度体外冲击波疗法和低能量脉冲超声（LIPUS）,它们能够促进内源性干细胞分化和归巢至受损部位，提高血管内皮生长因子和神经营养因子的表达，修复肌肉、血管和神经的损伤。最近的一项临床试验中，来自中国台湾地区的50名受试者每周接受1次0.25mJ/mm2,频率为3个脉冲/min,ft3000脉冲的低强度体外冲击波治疗共持续8周，治疗后1个月随访的1h尿垫测试显示，受试者尿垫重量由术前的(9.85±3.06)g降低至(0.89±0.31)g(P<0.01\对LIPUS治疗SUI的研究目前仅停留在动物实验阶段，但已初步显示出良好的治疗效果。根据已有数据，微能量疗法的疗效显著，治疗方法无创且简单易行。其临床应用的适用性等问题尚有待进一步研究。三、展望SUI的危险因素随着人们生活方式的改变和妊娠及分娩过程中的保护越来越得到重视之余，慢性合并症以及生活方式因素的比例不断增高。SUI的预防越发依赖社会对其的高度重视和普及教育、个体化精准危险因素预测及生活方式指导。中重症SUI治疗的首选方案仍是尿道中段悬吊术，但近年来随着微创诊疗临床医生及科研人员致力于减小甚至完全避免治疗过程中的损伤。激光及射频治疗，以及激活内源性干细胞的微能量疗法是未来轻中症SUI治疗手段中极有前景的发展方向，具有低并发症，几乎或完全无创的优点;而外源性干细胞疗法对于尿道固有括约肌缺陷、手术失