呼吸道慢病领域临床科研探索范例

呼吸道慢病领域临床科研探究范例

浙江大学医学院附属第二医院浙江大学呼吸疾病研究所沈华浩第一页，共39页。内容临床科研探究的意义临床科研探究的形式呼吸慢病领域临床科研探究范例第二页，共39页。早在两千多年前，

人们就认识到经历医学的不确定性Life

is

short,

and

art

long;

the

crisis

fleeting;

experience

perilous,

and

decision

difficult生命短暂，医术恒久，危机转瞬，经历危险，决定不易！吴东,陈嘉林.中华全科医师杂志.;9(2):112希波克拉底第三页，共39页。1992年循证医学〔EBM〕诞生，

为进步医疗活动确实定性提供了可靠手段1992年，以Guyatt

为首的McMaster大学医学院EBM工作组在?美国医学会杂志?〔JAMA〕上发表了名为?EBM：医学理论教学的新形式?的文章，首次正式提出EBM一词，这标志着EBM的诞生。Evidence-BasedMedicineworkinggroup.JAMA.1992;268(17):2420-2425 “EBM是医学史上又一出色的成就，将会彻底改变21

世纪的医学形式〞——?华盛顿邮报?第四页，共39页。循证医学的重要意义：标准医疗理论

AmainbenefitofEBMisitsuseinthedevelopmentofevidence-basedtreatmentguidelines.

EMB主要价值是形成基于证据的治疗指南1。LEWISSJ,etal.JManagCarePharm.2004;10(5)(supplS-a):S3-S5吴东,陈嘉林.中华全科医师杂志.;9(2):112 用科学的方法寻求可靠的证据，最大限度地进步医疗活动确实定性，是临床医学的重要任务，也是循证医学(EBM)的价值所在2。第五页，共39页。内容临床科研探究的意义临床科研探究的形式呼吸慢病领域临床科研探究范例第六页，共39页。理论循证医学5步骤吴东，陈嘉林.中华全科医师杂志.；9〔2〕：112〔循证研究，包括RCT、荟萃分析等〕〔指南的推荐〕第七页，共39页。循证医学最重要的是“发现并提出临床问题〞P〔patient或population〕，即问题涉及什么样的患者或人群I〔intervention〕，即进展何种干预*C〔comparison〕，即比较多种方案，确定何者更优O〔outcome〕，即评估标准是什么*这里的干预是广义的，包括预防、诊断、治疗等诸多临床处理吴东，陈嘉林.中华全科医师杂志.；9〔2〕：112提出临床问题的“PICO〞原那么第八页，共39页。临床研究证据是循证医学的核心张鸣明、李幼平、刘鸣.中国循证医学.20011(1):50-52系统评价或Meta分析样本量充足的RCTs非随机对照研究无对照的病例观察专家意见最高级别证据循证医学的定义：慎重、准确、合理地应用当前所能获得的最好临床研究证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经历，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合，对患者采取正确的医疗措施。第九页，共39页。呼吸领域临床探究的最终目的：

顶天、立地、为人民呼吸领域临床探究的最终目的是“顶天、立地、为人民〞

“顶天〞-----掌握国际前沿理念与技术，顺应5P医学形式，立足早期防、诊、治；“立地〞-----要开展合适国情及中国特色的诊、治、防研究；“为人民〞---即以进步中国人群的呼吸安康程度为最终目的。第十页，共39页。临床科研探究的理想形式提出问题循证研究答复以下问题制定指南临床理论验证最终惠及患者第十一页，共39页。内容临床科研探究的意义临床科研探究的形式呼吸慢病领域临床科研探究范例第十二页，共39页。信必可20年，在不断提出问题和解决问题中推动哮喘治疗管理标准确实立第十三页，共39页。早期的哮喘管理：

由于缺乏有效治疗，哮喘急症和死亡频发1960-1985年，西欧、美国和澳大利亚的哮喘住院率儿童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西兰的哮喘死亡爆发时有报道同时，哮喘的疾病负担不断向开展中国家蔓延KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.;5(3):239-249找到更优哮喘治疗方案，成为缺医少药时代的迫切需求第十四页，共39页。解决缺医少药的时代难题，

信必可创始性探究ICS/LABA治疗方案1997年里程碑FACET研究，探究ICS/LABA新治疗方案P〔涉及人群〕：18-70岁哮喘患者I〔何种干预〕：低剂量或高剂量ICS/LABA结合治疗C〔比照方案〕：同等或更高剂量ICSO〔评估终点〕：轻或重度哮喘急性发作率PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.提出问题第十五页，共39页。FACET证实：

ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步重度急性发作发生率/患者/年〔%〕布地奈德100μgbid随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1.布地奈德100µg+抚慰剂bid；2.布地奈德100µg+福莫特罗12µgbid；3.布地奈德400µg+抚慰剂bid；2.布地奈德400µg+福莫特罗12µgbid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率〔/患者/年〕布地奈德100μg+福莫特罗12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特罗12μgbid轻度急性发作发生率/患者/年〔%〕布地奈德100μgbid布地奈德100μg+福莫特罗12μgbid布地奈德400μgbid布地奈德400μg+福莫特罗12μgbid降低63%，降低62%，PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.第十六页，共39页。布地奈德+福莫特罗〔信必可〕改善肺功能

优于4倍剂量布地奈德PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.957075808590时间(月)-101236912导入FEV1(%预计值)布地奈德200µg布地奈德800µg布地奈德200µg+福莫特罗12µg布地奈德800µg+福莫特罗12µg治疗1年无不耐受随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1.布地奈德100µg+抚慰剂bid；2.布地奈德100µg+福莫特罗12µgbid；3.布地奈德400µg+抚慰剂bid；2.布地奈德400µg+福莫特罗12µgbid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率〔/患者/年〕第十七页，共39页。2001年OPTIMA研究

在轻度哮喘患者中验证ICS+LABA疗效入选轻度哮喘患者，A组〔n=698〕为未使用激素治疗组，随机给予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特罗μgbid；或抚慰剂。B组〔n=1272〕为激素治疗组，随机给予布地奈德100μgbid；或布地奈德100μg+福莫特罗μgbid；或布地奈德200μgbid；或布地奈德200μg+福莫特罗μgbid。随访1年，主要终点为首次严重哮喘发作的时间。已承受ICS治疗的轻度哮喘患者，加用福莫特罗后疗效显著优于单用加倍剂量ICSBUD400+FBUD200+FBUD400BUD200早晨PEF〔L/min〕O’BYRNEPM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;164:1392–1397.之后的GOAL研究同样验证了ICS+LABA的疗效：可使71%的哮喘患者到达GINA部分控制第十八页，共39页。基于FACET等研究，

GINA2002推荐ICS+LABA用于哮喘管理数项研究显示，吸入低剂量或高剂量ICS未到达良好控制的哮喘患者，与增加ICS2倍或以上剂量相比，参加LABA可实现更好的哮喘控制〔根据肺功能和病症评估〕〔证据程度A〕。GINA2002116为FACET研究第十九页，共39页。信必可挑战自我，不懈探究：能否通过改进ICS+LABA给药方式更多获益？第二十页，共39页。稳定期哮喘治疗的循证探究之路1.PauwelsRA,etal.Lancet2003；2.PauwelsRA,etal.NEnglJMed1997；3.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001；4.BatemanED,etal.AmJRespirCritCareMed2004；5.O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005；6.ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004；7.RabeKF,etal.Chest2006；8.RabeKF,etal.Lancet2006；9.KunaP,etal.IntJClinPract2007；10.VogelmeierC,etal.EurRespirJ2005；11.BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine2007；12.LinJT,etal.ChinMedJ;13.AubierM,etal.EurRespirJ；14.ZhongN,etal.BMCPulmonaryMedicine;15.PauwelsRA-EurRespirJ.2003;16.HuangSG,etal.ERS.START1（中国首次参与大型全球研究）n=7241；3年；BUD（400Qd，200Qd）vsPLGOAL4

n=3421；1年；SAL/FPvs.SALvs.FPvs.PLFACET，OPTIMAL2,3

n=852,n=1997；BUD/FMvsBUD治疗方案探索：ICS+LABA

vs.ICS单药STAY，STEP，STEAM5-7n=2760,n=1890,n=697；BUD/FMSMARTvsBUD治疗策略探索：SMART疗法vs.ICS/LABA维持+SABA缓解

SMILE，COSMOS8,9n=3394,n=2143；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABA或FMvs.SAL/FM+SABASMARTASIA（中国参与）14n=862；12周；BUD/FM（160/4.51吸Bid）真实临床探索：验证SMART疗法在真实临床实践中的疗效及安全性COMPASS，AHEAD（中国参与）

10-12n=3335,n=2309；BUD/FMSMARTvsBUD/FM+SABAvs.SAL/FM+SABAEUROSMRT

13n=8424；6个月；BUD/FM（160/4.51吸Bid）vs.BUD/FM（160/4.52吸Bid）治疗药物探索：证实ICS在哮喘治疗中的地位RELIEF（中国参与）15,16n=18124；BUD/FMvsSABA20042004-200620131997-20011996-200320102005-20062007-20122003-2014第二十一页，共39页。信必可维持缓解10年探究，

在不断提出问题和解决问题中完美诠释其价值中重度哮喘需高剂量ICS+LABA起始治疗的患者，信必可®维持缓解治疗更好实现哮喘控制STEAM1STEP2STAY3信必可®维持缓解治疗可以更好实现哮喘控制〔vs.ICS或ICS/LABA+SABA〕SMILE5缓解药中参加ICS能更好实现哮喘控制COMPASS6信必可®维持缓解治疗实现更好的哮喘控制，不以增加ICS负荷为代价COSMOS4实用性RCT，验证了模拟真实临床情况下，信必可®维持缓解vs固定剂量更好实现哮喘控制AHEAD中国亚组8中国患者较全球入组人群获益更为显著RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-56

ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-18O´Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136VogelmeierC.etal.,EurRespirJ2005;26:819–828AHEAD7RabeKF,etal.Lancet2006;368:744–753KunaP,etal.IntJClinPract.2007;61(5):725-736BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446Linjiang-tao,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001第二十二页，共39页。STEAMSTEPSTAY入选患者大于12岁轻中度哮喘患者（n=697）11-80岁中重度持续性哮喘患者（n=1890）4-80岁有症状的哮喘患者（n=2760）治疗干预信必可80/4.5µg

2吸qd+按需信必可Vs.BUD160µg

2吸qd+特布他林按需信必可160/4.5µg2吸qd+按需信必可Vs.BUD160µg2吸bid+特布他林按需

信必可

80/4.5gbida+按需信必可Vs.信必可

80/4.5gbid+特布他林按需Vs.BUD320gbid

+特布他林按需需医疗干预的哮喘急性发作1.RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-562.ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-183.O´Byrne

PM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129–136

70%P<0.00139%P<0.00145%50%VS.BUD+SABA〔；〕VS.BUD/FORM+SABA〔；〕三项研究证实：信必可维持缓解策略较ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好实现哮喘控制！信必可维持缓解治疗vsICS+SABA能更好实现哮喘控制吗？三项研究，初探信必可维持缓解治疗第二十三页，共39页。2006SMILE研究：评估缓解药含有ICS的意义入选期信必可®160/4.5µg

1吸bid维持治疗+特布他林0.4mg按需n=1141信必可®160/4.5µg

1吸bid维持治疗+福莫特罗4.5µg

按需n=1140信必可®160/4.5µg

1吸bid维持治疗+信必可®按需(SMART)n=1113随访: 1 23

4

5

6时间(月):-0.5 01

4

8

12SMILE研究为12个月、双盲、平行试验，共纳入20个国家289个中心的3394例哮喘患者〔年龄≥12岁〕，所有患者入选期均承受信必可®160/4.5µg1吸bid治疗。信必可®160/4.5µg

1吸bid+特布他林mgR入选:n=3829随机化:n=3394Rabeetal.Lancet2006;368:744–53缓解药中参加ICS能更好实现哮喘控制吗？第二十四页，共39页。时间〔天〕按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林

均显著延长首次严重发作时间

1200180240300360252015105060P=0.0048P=0.005101信必可特布他林福莫特罗

信必可+按需：严重发作患者比例〔%〕Rabeetal.Lancet2006;368:744–53第二十五页，共39页。按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林

显著改善中重度哮喘患者的肺功能P=0.002.1P<0.0011(-0.5)2(0)3(1)4(4)5(8)6(12)随访次数（月）P=0.043平均FEV1（L）入选期信必可特布他林福莫特罗

第2次随访后：信必可+按需：0.08LRabeetal.Lancet2006;368:744–53第二十六页，共39页。SMILE证实了缓解药中含有ICS的重要意义 Thereductioninexacerbationsseenwithamodestaverageincreaseintheinhaledcorticosteroiddoseforthebudesonide-formoterolmaintenanceandrelieverregimensuggeststhatacrucialfactormightberelatedtothetimingoftheinhaledcorticosteroiddose.Afterinhalationofinhaledcorticosteroids,lungtissueconcentrationsdeclineovertimeandwithin6hvaluesmightbelessthan10%ofpeakvalues.Therefore,inhaledcorticosteroidstakenasneededmightsupplementthetissueconcentrationsofinhaledcorticosteroidsatatimewhentheconcentrationofinhaledcorticosteroidsremainingfromthescheduledmaintenancedoseissuboptimum.

布地奈德/福莫特罗维持缓解给药方案中适度增加ICS降低了哮喘急性发作，这提示关键因素可能与定时使用ICS相关。 ICS吸入后，ICS在肺组织中的浓度随着时间而降低，6h内可低于峰值的10%。因此，当常规ICS维持剂量不太理想时，按需使用ICS可及时补充ICS在肺组织中的浓度。RabeKF,etal.Lancet2006;368:744–53ICS/LABA维持缓解方案的获益是否以增加ICS负荷为代价？第二十七页，共39页。COMPASS研究者述评TimelyincreasesintheICSdosehavebeensuggestedasthedefiningfeatureofSMART及时增加ICS用量是维持缓解治疗的标志性特征Inourstudy,SMARTpatientsusedmorebudesonide/formoterolthanthefixed-dosebudesonide/formoterolgroupononly13%ofdays,withhalfthedoseusedon56%ofdays.Thissuggeststhatthetimingofthedoseincrease,nottheoveralldose,isofgreaterimportance.COMPASS研究中，承受维持缓解治疗的患者较承受固定剂量者，使用更多剂量的布地奈德/福莫特罗仅占总天数的13%，使用半量布地奈德/福莫特罗占总天数的56%。这提示，按需及时增加布地奈德/福莫特罗剂量，而非增加总体剂量，是更为重要的。IntJClinPract,May2007,61,5,725–736第二十八页，共39页。AHEAD研究的探究BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:2437–2446访视挑选期原先维持剂量ICS(/LABA)+特布他林〔剂〕沙美特罗/氟替卡松〔50/500µg〕1吸BID+特布他林按需〔n=1155〕-2周0周〔随机〕4周13周26周布地奈德/福莫特罗〔160/4.5µg〕2吸BID+布地奈德/福莫特罗按需〔n=1154〕主要终点：到首次严重哮喘急性发作时间；次要终点包括肺功能、病症控制及生活质量的评估旨在探究与最高批准剂量氟替卡松/沙美特罗相比，信必可2吸bid维持缓解的疗效入选〔中、重度持续未控制哮喘〕持续性哮喘至少6个月，n=2309随机:2309与高剂量ICS/LABA起始治疗相比，信必可维持缓解能否更好实现哮喘控制？第二十九页，共39页。AHEAD-中国亚组研究入选来自中国9个中心共222例中重度哮喘患者与全球入组人群相比，中国哮喘患者病情更重中国哮喘患者使用信必可维持缓解治疗获益如何？中国全球FEV1占预计值%63.7%70.6%缓解药使用次数2.64吸/天2.26吸/天哮喘症状评分2.071.88LinJT,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001第三十页，共39页。中国患者使用信必可2吸bid维持缓解治疗，较全球入组人群更显著降低哮喘急性发作次数每例患者平均严重急性发作次数55%LinJT,etal.ChinMedJ;125(17):2994-3001中国患者使用信必可维持缓解治疗降低严重急性发作次数大大高于总体人群〔总体人群仅降低21%〕第三十一页，共39页。信必可®近十年探究推动了GINA的改版：

革命性提出维持缓解方案首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗**STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA该推荐适用于成人、青少年和≥6岁儿童*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS**对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，详细请详见产品说明书。GINArevised.第三十二页，共39页。信必可20年科研探究的意义对ICS/LABA的疗效探究：确立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位对维持缓解策略的探究：推动了哮喘慢病管理理念确实立提供了哮喘慢病管理的优化策略：维持缓解策略信必可20年科研探究，成为呼吸慢病领域科研探究的范例第三十三页，共39页。NEnglJMed1979,300:633-637咳嗽变异性哮喘〔CVA〕的提出〔1979年〕第三十四页，共39页。隐匿性哮喘的发现〔199