揭西癌痛规范化治疗示范病房创建培训

揭西癌痛规范化治疗示范病房创建培训疼痛的定义病人说痛，就是痛病人说有多痛，就有多痛

——MargoMcCaffery,1968世界卫生组织(WHO，1979年)和国际疼痛研究协会(internationalassociationforthestudyofpain,IASP，1986年)的定义-疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验-疼痛是一种主观感受癌痛病因癌症疼痛诊疗标准〔2021年版〕.原中华人民共和国卫生部医政司痛觉发生与传导感觉神经元脊髓大脑脊髓背角神经递质感觉神经元次级感觉神经元丘脑丘脑当各种各样的痛觉刺激发生时，处于感觉神经元末梢的痛觉感受器承受刺激并经过三级感觉神经传导〔痛觉感受器到脊髓背角；脊髓背角到丘脑；丘脑到大脑皮层〕，到达大脑皮层。大脑皮层对痛觉进展整合后，发出下行调控指令。疼痛的分类轻度中度重度急性，慢性伤害感受性神经病理性头痛颌面部痛颈肩痛上肢痛腹痛腰腿痛等；癌痛和非癌痛。按病理学特征常更加弥散表现为酸痛和痉挛痛常发生于胸腹部脏器受

到挤压、侵犯或牵拉后伤害感受性外周或中枢神经系统遭受伤害导致的，可形容为灼痛、刀割性痛或电击样痛躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活伤害感受器引起躯体痛内脏痛可精确定位主诉为刀割样、搏动性

和压迫样疼痛常由手术或创伤引起疼痛治疗缺乏的后果BrennanF,etal.AnesthAnalg.2007,105(1):205-21.LohmanD,etal.BMCMed.2021,8:8.

早期干预阻止慢性疼痛的发生

急性痛急性痛慢性痛迁延化预防的重要性：慢性疼痛对生活的很多方面有严重的影响，应该通过早期干预对经历疼痛的患者进展预防内容提要

一癌痛概况二诊疗评估原那么、用药选择、常见不良反响及处理三癌痛管理常见的问题评估原那么常规量化动态全面医护人员主动去询问癌症患者有无疼痛，常规评估疼痛病情，并记录持续、动态评估癌痛患者的疼痛病症变化情况。在剂量滴定时更为重要使用疼痛程度评估量表等量化标准来评估患者疼痛主观感受程度对癌症患者疼痛病情及相关病情进展全面评估；通常使用BPI表癌痛评估原那么〔卫生部指南提出〕癌痛评估是合理、有效进展止痛治疗的前提。〔一〕癌痛诊疗标准——常规评估常规评估是指医护人员主动询问癌症患者有无疼痛，常规评估疼痛病情，并进展相应的病历记录。应当在患者入院后8小时内完成。应当将疼痛评估列入护理常规监测和记录的内容。常规评估应当鉴别疼痛爆发性发作的原因，例如需要特殊处理的病理性骨折、脑转移、感染以及肠梗阻等急症所致的疼痛。癌症疼痛诊疗标准〔2021年版〕，原卫生部医政司〔二〕量化评估根据主诉疼痛程度分级法〔VRS〕数字分级法〔NRS〕视觉模拟法〔VAS〕疼痛强度评分Wong-Baker脸评分法采用量化评分法便于从不同的角度来定量和定性诊断癌痛，实现准确评估从而为癌痛治疗提供根底。癌症疼痛诊疗标准〔2021年版〕，原卫生部医政司〔三〕全面评估：内容患者主诉疼痛病史社会心理因素医疗史体格检查相关实验室和影像学检查疼痛评估的最终目的是明确“疼痛诊断〞和根据医患共同决定的目标制订个体化的疼痛处理方案〔四〕动态评估癌痛的病因和发生机制的个体差异导致患者对于镇痛治疗的不同反响反复动态连续评估，客观及时了解患者对于镇痛药物的治疗效果、耐受性和副作用可以了解治疗的疗效和病情开展情况“疼痛日记〞癌症疼痛诊疗标准〔2021年版〕，原卫生部医政司WorldHealthOrganization:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1986WHO3-stepladderWHO3-stepladder123无癌痛强阿片类药物治疗重度疼痛非阿片类药物辅助用药弱阿片类药物治疗中度疼痛非阿片类药物辅助用药非阿片类药物辅助用药疼痛持续或疼痛增加疼痛持续或疼痛增加1986年WHO癌痛三阶梯指导原那么〔五个原那么〕口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节二阶梯是否必要？是否应从第一阶梯的NSAIDs治疗直接进入强效阿片类药物的治疗？EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005“弱化二阶梯〞治疗理念提出EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005轻度疼痛：起始非阿片类药物。假设疼痛控制不佳，应根据患者的个体需要，加用低剂量强效阿片类药物并进展滴定中度疼痛：起始低剂量强效阿片类药物治疗并滴定±非阿片类药物重度疼痛：立即使用强效阿片类药物±非阿片类药物当有指征时：在任何阶段都可以使用辅助药物2005年提出的治疗建议(近30年后〕在第二阶梯治疗中可选用低剂量强阿片类药物(如吗啡或羟考酮)LancetOncol.2021;13:e58-682021年EAPC阿片类药物镇痛指南2021年ESMO临床实践指南WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议缺乏确凿证据证明弱阿片类药物有效性现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯药物间在疗效上的明确差异第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应〞建议取消WHO第二阶梯镇痛RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2021;23(Suppl7):vii139-vii154.对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛推荐内容提要一癌痛概况二诊疗评估原那么、用药选择、常见不良反响及处理三癌痛管理常见的问题非甾体抗炎药阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、双氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,罗非昔布、塞来昔布等中枢镇痛药曲马多阿片类镇痛药可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药皮质激素类药物：强的松、氟美松抗惊厥药物：卡马西平、苯妥英钠三环类抗抑郁药：阿米替林、多赛平临床常用的镇痛药物三阶梯用药

非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度镇痛药使用—非甾体类药：是癌痛治疗的根本药物，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛常见的不良反响有：消化性溃疡、消化道出血、血小板功能障碍、肾功能损伤、肝功能损伤等。其不良反响的发生，与用药剂量及使用持续时间相关有日限制剂量：布洛芬2400mg/d，对乙酰氨基酚2000mg/d，塞来昔布400mg/d用药剂量到达一定水平时，增加剂量毒性增加但不能提高效果，因此，如果需长期使用非镇痛药，或日用剂量已到达限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药。镇痛药物使用—阿片类药物

常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等；对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体冲动剂类药物；长期维持用阿片类止痛药时，首选口服给药途径。阿片类止痛药剂量滴定：阿片类止痛药的疗效及平安性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最正确用药剂量，此过程称为剂量滴定。

为什么使用阿片药物需要“滴定〞阿片类药物没有天花板效应，剂量个体化特征显著阿片类药物存在过量中毒等风险需要在镇痛效果和副反响耐受上找到平衡点时间阿片剂量疼痛完全缓解所需剂量疼痛程度副作用发现有效镇痛剂量！药物剂量滴定的方法疼痛评分≧4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予2~5mg硫酸吗啡或等效药物口服5~15mg短效硫酸吗啡或等效药物，q4h给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%~20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%~20%口服60分钟或静脉给药15分钟后再评估疗效和不良反应疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至1~3剂量增加50%~100%重复相同剂量最初24小时按照当前有效剂量按需给药如果2~3个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定和/或后续疼痛处理和治疗2021NCCN成人癌痛指南NCCN成人癌痛指南一直推荐即释吗啡进展滴定，由于医护工作量大，过程较繁复，不易操作阿片类缓释制剂用于滴定基于研究结果，考虑推荐吗啡、羟考酮与氢吗啡酮即释或缓释口服制剂均可用于滴定EAPC指南最早提出阿片类药物长效制剂可用于滴定CaraceniA,etal.LancetOncol.2021,13(2):e58-68盐酸羟考酮缓释片滴定实施疼痛评估阿片未耐受阿片耐受7-10分20mgQ12hOXY4-6分10mgQ12hOXY前24h阿片药物总量换算成OXY，给1/2量疼痛再评估用即释吗啡处理爆发痛，每次的给药剂量为第1天OXY给药量的10%-20%等效量7-10分增加50%-100%4-6分增加25%-50%1-3分原量给药疼痛再评估*OXY：奥施康定第1天24hOXY剂量+24h处理爆发痛剂量第2天张力.中国医学论坛报,2021门诊癌痛患者管理存在困难癌痛筛查与评估缺乏爆发痛频繁医生处方阿片类药物有顾虑治疗方案与方法错误患者依从性有待提高选择简便、平安、患者依从性高的镇痛方案至关重要盐酸羟考酮缓释片简化剂量滴定方案梁军.中国医学论坛报,2021第二天根据患者睡眠或爆发痛次数调整剂量第二天羟考酮缓释片直接加量，不根据第一天的量进展计算剂量滴定需熟练掌握的数据〔一〕口服吗啡：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5:1芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定=4.2mgQ72h:30mgQ12h：20mgQ12h剂量滴定需熟练掌握的数据〔二〕吗啡的半衰期是3.5~4小时挽救量〔全天总量10%~20%〕静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估剂量滴定需熟练掌握的数据〔三〕轻度疼痛〔VSA1~3〕阿片药物加量10~25%中度疼痛〔VSA4~6〕阿片药物加量25~50%重度疼痛〔VSA7~10〕阿片药物加量50~100%癌痛治疗目标3天内控制疼痛〔疼痛评分＜3分或0分〕爆发痛＜3次/天疼痛评分＜3分或0分持续、有效地消除疼痛最大限度地提高患者生活质量阿片药物剂量滴定加量方法可根据患者疼痛程度及不良反响，按照适当的剂量滴定增加幅度增加药物的使用剂量。剂量滴定增加幅度参考标准

癌痛的维持治疗主要使用长效阿片类药物,不建议两种阿片药物同时使用在维持治疗期间，应备短效阿片类止痛药。维持剂量缺乏或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类挽救治疗；用于挽救治疗的即释阿片剂量一般为前24小时用药总量的10%-20％每日短效阿片挽救用药次数大于3次时，考虑将前24小时挽救用药换算成长效阿片类药按时给药。止痛药的维持用药：正确处理制定合理个体化治疗方案最大限度发挥镇痛药或药物组合的镇痛作用提高镇痛疗效提高癌痛治疗依从性处理不当影响镇痛药的合理、平安、有效使用镇痛不充分癌痛患者生活质量下降如何关注阿片类药物不良反响冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反响.药品评价.2021.(03):42-44.防治不良反响与镇痛同样重要，是止痛药物治疗方案的重要组成局部阿片类药物的不良反响防治阿片类药的不良反响主要包括：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反响大多出现在未使用过阿片类药物患者的用药最初几天，是暂时性或可耐受的预防和处理阿片类止痛药不良反响应作为止痛治疗方案的重要组成局部阿片类药物常见不良反响常见不良反响便秘恶心、呕吐镇静、嗜睡尿潴留瘙痒罕见不良反响呼吸抑制便秘最常见不易耐受，全程伴随用阿片类药物同时应给予预防处理提早治疗便秘的预防适量饮水多摄入纤维饮食适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗便秘治疗的药物粪便软化剂多库酯钠聚乙二醇乳果糖氢氧化镁山梨醇刺激性泻剂番泻叶石蜡油、蓖麻油其他甘油直肠栓剂中药：50余种麻仁、大黄、芦荟

恶心、呕吐-治疗原那么预防为主早期治疗规律用药

恶心、呕吐治疗药物种类:动力型止吐药物作用于化学感受器触发带的止吐药物解痉性和抗分泌性的止吐药物作用于呕吐中枢的止吐药物广谱止吐药物缓慢吲哚拉明20mg-40mg(100mg/24小时)氯甲险甲胆碱10-25mg(bid-qid)膀胱痉挛排除尿路感染更换尿管、减少球囊容积膀胱冲洗抗毒碱类药物留置导尿排尿困难过度镇静表现：嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现假设病症持续加重，警觉药物过量预防：初次用量不宜过高，标准地进展剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因、激素、哌甲酯皮肤瘙痒好发各年龄，男性较多处置无特效药物止痒霜抗组胺类药物阿片类药物剂量调整阿片类药物转换阿片类药物拮抗剂〔小量纳洛酮〕呼吸抑制临床表现呼吸频率〔<8次/分〕嗜睡瞳孔缩小原因阿片类药物使用欠标准，超量，合用镇静药创伤性给药途径全身状况比较弱，伴有肺功能降低濒死期患者处置停用阿片类药物纳洛酮内容提要一癌痛概况二诊疗评估原那么、用药选择、常见不良反响及处理三癌痛管理常见的问题环环相扣，注意细节癌痛全程管理癌痛评估镇痛药选择阿片类药物滴定阿片类药物不良反响难治癌痛院外管理

癌痛管理常见的问题主要有:不标准，不准确药物选择存在误区滴定慢，剂量缺乏预防不够治疗不当病人依从性差问题1：

不重视评估，动态全面评估缺乏评估原那么常规量化动态全面医护人员主动去询问癌症患者有无疼痛，常规评估疼痛病情，并记录持续、动态评估癌痛患者的疼痛病症变化情况。在剂量滴定时更为重要使用疼痛程度评估量表等量化标准来评估患者疼痛主观感受程度对癌症患者疼痛病情及相关病情进展全面评估；通常使用BPI表癌痛评估原那么疼痛诊疗标准中详细介绍了疼痛评估的原那么和方法，强调了癌痛评估是合理、有效进展止痛治疗的前提。“常规、量化、全面、动态〞的评估原那么也是近年来国内外癌痛评估的公认原那么。对于不专门从事疼痛诊疗的医生来说，迅速了解癌症的根本情况很有帮助。动态评估的重要性动态指持续、动态评估癌痛患者的疼痛变化情况包括：评估疼痛程度、性质变化情况，爆发性疼痛发作情况，疼痛减轻及加重因素，以及止痛治疗的不良反响等。动态评估对药物止痛治疗剂量滴定尤为重要。在止痛治疗期间，应当记录用药种类及剂量滴定、疼痛程度及病情变化。动态评估需要医、护人员----及时、有效的配合问题2：

选择癌痛治疗药物的误区从多国指南看镇痛药物的合理选择非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物NSAIDs日限制剂量布洛芬2.4g/d

卫生部2021版?癌性疼痛诊疗标准?关于非阿片类镇痛药—NSAIDs和对乙酰氨基酚对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或血液系统疾病的患者，应当慎用NSAIDs药物NSAIDs可能增加化疗药物(特别是抗血管生成药物)的潜在风险，如血液学、肾脏、肝脏以及心血管等多种毒性对于某些患者来说，使用阿片类药物替代NSAIDs平安、有效NSAIDs药物的风险不容无视由于NSAID有出现严重不良反响的潜在风险，老年人和伴有心肝肾功能衰竭者应慎用1.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2021.Availableat:2.CaraceniA,etal.LancetOncol.2021;13(2):e58-68.在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告；最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况；严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡。2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议：1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示

.氨酚羟考酮对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg/片

氨酚待因I对乙酰氨基酚500mg+可待因片

氨酚待因II对乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲马多对乙酰氨基酚325mg+曲马多

NSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在非甾体类复方制剂共同特点：1、复方制剂，调整剂量不方便2、每4-6小时给药，夜间影响患者睡眠3、有剂量封顶，不能长期使用4、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用1、调整剂量不方便，增减剂量时，两或多个成份剂量同时增减增量：NSAIDs/对乙酰氨基酚过量的不良反响减量：镇痛效果不理想2、最大日剂量(中国药典)限制，服药时间限制--含有对乙酰氨基酚APAP(325mg〕，APAP最大日剂量不能超过2g(中国药典)，服药时间不能超过10天。有饮酒习惯者服用对乙酰氨基酚增加肝损伤风险。3、复方制剂多为即释片剂——用药次数多，影响睡眠和病人生活质量不适合性疼痛的治疗4、给药前注意患者肝、肾功能正确对待复方镇痛药物美国常用阿片类镇痛药物 不推荐用于癌症的药物羟考酮吗啡氢吗啡酮芬太尼×

哌替啶×混合激动-拮抗剂（如地佐辛、布托啡诺）×安慰剂羟考酮、吗啡等半衰期短，是镇痛的优选药物半衰期短，是镇痛的优选药物NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2021.Availableat:合理选择阿片类药物

阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间不推荐首选使用芬太尼贴剂问题3：

增加剂量顾虑重重，导致镇痛缺乏癌症患者疼痛控制现状在3023例肿瘤患者中，67%〔2026例〕的患者有疼痛或使用过镇痛药物在有疼痛或使用过镇痛药物肿瘤患者〔2026例〕中，1/3的患者镇痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用过阿片类药物20%的重度癌痛患者未使用过任何镇痛药物FischMJ,etal.JClinOncol.2021,30(16):1980-8.止痛药剂量缺乏是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家医院对1115名医生及923位癌痛患者的调查显示：剂量缺乏是癌痛控制不佳的重要原因1020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药剂量缺乏药品管理过严副作用费用太高其它许德凤，王杰军，郑莹，等.上海市癌症止痛现状调查.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.癌痛患者使用阿片类药物剂量

个体差异较大73〔5mg～499.3mg/d〕2006年1824例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究个体差异大Ref：2006年奥施康定上市后临床研究局部病人需要口服大剂量吗啡来充分镇痛47.5%40.4%12.0%8%4%宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛患者，其中453例〔69.58%〕稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要大剂量吗啡治疗〔超过299mg/日〕，其中19例300-599mg/日、36例＞599mg/日。BercovitchM,etal.Cancer.1999,86(5):871-7.WHO三阶梯止痛原那么:强调个体化治疗按照患者病情和癌痛缓解药物剂量，制定个体化用药方案使用阿片类药物时，由于个体差异，阿片类药物无理想标准用药剂量，应当根据患者的病情，使用足够剂量药物，使疼痛得到缓解对个体化的患者而言，阿片类药物的“最正确剂量〞是尽可能强的镇痛效果和尽可能低的不良反响的平衡剂量阿片药物剂量滴定加量方法可根据患者疼痛程度及不良反响，按照适当的剂量滴定增加幅度增加药物的使用剂量。剂量滴定增加幅度参考标准问题4：

不能正确地对待阿片类药物副作用问题，一出现恶心呕吐等副作用即转换药物平衡治疗癌痛药物是一把双刃剑阿片类药物不良反响的鉴别鉴别的重要性：在承受阿片类药物治疗的患者中，出现阿片样不良反响，应先判断是否由阿片类药物引起的鉴别的目的：找到真正的原因，给予正确的应对及治疗鉴别的方法：如果一个病人使用一个稳定剂量阿片类药物的情况下，出现新的不良反响，很少是由此阿片类药物单独引起的，应全面分析，找出真正的原因和解释ChineseJournalofPharmacovigilance2021年1月譬如，阿片类药物相关恶心呕吐问题恶心呕吐是阿片类药物最常见的不良反响1，发生率为10~40%；等效剂量的阿片类药物所致恶心呕吐发生率相似，且呈剂量依赖性1；一般发生于用药初期，病症4-7天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受3在长期用药或逐步增加阿片类药物剂量的情况下，恶心呕吐发生率极低2。1.中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤治疗相关呕吐防治指南〔2021版〕.临床肿瘤学杂志.2021,19(3):263-2723.冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反响.药品评价.2021.(03):42-44.譬如，关于阿片类药物所致便秘关于不同阿片类药物的便秘发生率，由于个体差异以及不同药物使用的人群可能存在的差异，建议引用发表杂志级别较高、样本量大的研究：该研究为大样本研究，共纳入2002年7月1日