病毒性肝炎现状及治疗进展

病毒性肝炎现状及治疗进展海南省人民医院感染科林锋肝病流行病学情况世界（%）欧美（%）中国（%）HBsAg阳性3.5亿-4亿<1000万（<1）9300万（7.18）抗HCV阳性2亿（3）>3000万（2-3）1000万（<1）ALD（成人）>1.5亿8400万（7.4）6000万（4.5）NAFLD>6亿4亿（20-33）2亿（15）总体情况>13亿>5亿>4亿与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示：中国HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者数或占全世界总数的1/3以上Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108我国肝病患者分布情况Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108NAFLD及ALD正逐渐成为我国慢性肝病的首要病因中国仍有9300万HBV携带者，其中至少3000万患者为慢性HBV感染[单发或伴肝硬化和(或)HCC]慢乙肝自然史YimHJ1,LokAS.Hepatology.2006Feb;43(2Suppl1):S173-81.JiaHorongKao.HepatolInt,2007:415-430.慢性HBV感染慢性乙肝非活动性携带者2-6%HBeAg阳性乙肝8-10%HBeAg阴性乙肝代偿期肝硬化失代偿期肝硬化肝癌死亡慢乙肝治疗目标开始治疗组织学应答血清学应答组织学应答血清学应答病毒学应答生化学应答短期目标中期目标长期目标死亡率降低移植需求降低HCC发生率降低肝硬化降低纤维化逆转HBsAg清除组织学改善HBeAg消失/血清学转换（仅在HBeAg阳性患者）HBVDNA转阴ALT复常从关注抑制病毒到临床结局的改善短期RCT研究长期大规模队列研究SuTH,KaoJH.ExpertRevGastroenterolHepatol.2015;9:141-154.“为帮助临床医生正确认识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，提高我国CHB的诊治水平和整体卫生经济效益。国内部分肝脏病学和感染病学专家根据国内外最新研究证据，经过认真讨论和反复修改，最终形成本文。“临床肝胆病杂志.2014,30(11)1099-1105强效NA长期治疗有效维持病毒学应答率随访时间（年）1.ChangTT,etal.Hepatology2010;51:1-92.GurelS,etal.APASL2015,abstract1880,oral.TDF全球3期临床试验长期队列随访2HBeAg阴性患者ETV全球3期试验长期队列随访155%67%ETV-022,ITT1年1年2年3年4年83%89%91%020406080100

HBVDNA<300copies/mL

(%)ETV-022/901(队列)94%5年HBeAg阳性患者真实世界研究

验证ETV的长期疗效1.LamperticoP,etal.AASLD2012,abstract366;2.ZoutendijkR,etal.Gut2013;62:760-765;3.SetoWK,etal.JHepatol2013;54(S1):abstract772;4.YokosukaO,etal.JHepatol2010;52:791-799;5.HouJ,etal.APASL2014,abstract245.研究中位随访时间（范围）病毒学应答意大利队列研究153个月

(2–74个月)在60个月时，97/97(100%)HBVDNA不可测VIRGIL队列研究220个月

(IQR11–32个月)在144周时，HBVDNA<80IU/mL的累积比例为

93%香港队列研究35年第5年时，156例患者中有97.4%HBVDNA不可测日本研究4

(ETV-060)3年

第3年时，127/144(88%)<400copies/mL中国研究5

(ETV-080)5年在240周时，1238/1457(85%)HBVDNA<50IU/mLIQR，四分位数范围CHB长期抗病毒治疗逆转纤维化/肝硬化数据研究药物e抗原状态组织学检查数/试验人数治疗时间（年）纤维化评分下降人数（%）肝硬化逆转人数（%）Dienstaget

al.2003拉米夫定阳性63/267312/19(63%)8/11(73%)Rizzettoet

al.2005拉米夫定阴性48/7638/18(44%)3/6(50%)Hadziyanniset

al.2006阿德福韦酯阴性46/1254-529/46(63%)3/4(75%)Changet

al.2010恩替卡韦阳性和阴性57/679550/57(88%)4/10(40%)Marcellinet

al.2012替诺福韦阳性和阴性348/6415176/348(51%)71/96(74%)多个研究证实核苷酸类药物治疗可逆转肝纤维化/硬化，为核苷酸类药物可以改善慢乙肝患者的临床结局提供了清晰的证据LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013Apr;10(4):199-200.ETV长期治疗CHB获得组织学改善

（中位时间：5.6年，n=57）Knodell坏死性炎症评分患者例数基线48周长期患者例数Ishak纤维化评分基线48周长期ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.TDF治疗5年的组织学结果

第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查患者比例（%）Knodell评分坏死性炎症评分Ishak评分纤维化评分患者比例（%）MarcellinP,etal.Lancet.2013Feb9;381(9865):468-75.ETV与TDF均可逆转或缓解肝硬化失代偿LiawYF,etal.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.患者比例（%）MELD评分由基线下降的中位值48周时的疗效指标一项双盲研究入组112例CHB失代偿患者，随机分为TDF组（45例）、TDF和FTC联合治疗组（45例）及ETV组（22例），治疗48周ETV可改善患者的肝硬化失代偿

且抗病毒疗效优于ADVLiawYF,etal.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.191例失代偿肝硬化患者应用ETV1mg/d或ADV10mg/治疗，疗程48周。患者比例（%）48周时各项指标变化HBVDNA<300拷贝/mLALT复常P<0.0001CTP评分下降≥2CTP评分改善P=0.0425MELD评分由基线变化均值抗病毒治疗有助于改善肝硬化失代偿

越早起始治疗效果越明显CTP评分由基线的变化值MELD评分由基线的变化值*P<0.05早期治疗定义为肝硬化失代偿3个月内即开始抗病毒治疗，延迟治疗定义为失代偿3个月后才开始抗病毒治疗。早期治疗延迟治疗治疗组多中心、前瞻性队列研究，入组HBV新发肝硬化失代偿患者707例，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗（58例既往已开始治疗，253例早期治疗，112例延迟治疗）。未治疗组JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤

－第三位最常见肿瘤相关性死亡原因全球癌症发病率-肝癌居第六位全球癌症死亡率-肝癌居第三位肝癌肝癌EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008Availablefromhttp://globocan.iarc.fr/GLOBOCAN

2008肝病三部曲肝细胞癌肝炎(主要为病毒性)肝硬化15%~20%

在5年内发展至肝硬化患者的HCC年发病率约为3%-6%MedClinNAm89(2005)371–389NEnglJMed.1997Dec11;337(24):1733-45HCCmaydevelopatanannualincidenceof3-6%incirrhosis全球新证据，新进展：

长期抗病毒治疗降低HCC的发生VIRGIL研究(n=372)6包含98例肝硬化患者中位随访时间20个月台湾全境队列研究221595例接受NA治疗患者，随访3.46年21595例采用保肝药物治疗患者，随访5.24年韩国研究5LAM治疗组872例患者，中位随访4.3年699例历史对照组，中位随访4年香港研究(n=1870)3包含551例肝硬化患者随访时间：36个月1.Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.2.WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.3.WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.4.HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.5.EunJR,etal.JHepatol.2010Jul;53(1):118-25.6.ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.7.PapatheodoridisGV,etal.Gut.2011Aug;60(8):1109-16.8.KimWR,etalJHepatol;2013,58（Suppl1）S19.台湾C-TEAM研究(n=1287)1666例接受ETV单药治疗患者，621例未治疗患者随访2.7年日本Hosaka研究(n=1615)4含472名ETV治疗患者随访时间:3.2年(治疗组)9.5年(对照组)希腊研究(n=818)7160例代偿期肝硬化，56例肝硬化失代偿中位随访时间4.7年TDF注册研究8随访336周台湾大规模队列研究显示

抗病毒治疗显著降低CHB患者的HCC风险台湾全境队列研究7.32%22.7%对照组NA治疗调整log-rankp<0.001累计发生率（%）随访（年）风险人数一项对中国台湾健康保险研究数据库（NHIRD）中1997年1月至2010年12月间CHB患者数据的回顾性分析21595例接受核苷抗病毒治疗（LAM、ETV和LDT）的CHB患者与21595例采用保肝药物治疗对照组CHB患者WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.ETV长期治疗显著降低

肝硬化患者疾病进展（HCC）风险59%台湾C-TEAM研究台湾多中心研究，666例接受ETV单药治疗患者，621例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访2.7年，对照组平均随访9.1年随访的2.7年中，ETV组2.4%发生HCC，对照组为5.2%（P=0.009）ETV单药治疗2.7年降低肝硬化患者HCC风险59%Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.ETV组HCC发生风险降低59%P=0.009P=0.053HR：0.41（95%CI：0.20-0.84）年龄（岁）ETV长期治疗降低肝硬化患者疾病进展（HCC）

风险的效果显著优于LAM组（未挽救）日本Hosaka研究日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况ETV组治疗显著降低HCC风险（P<0.001）

，LAM组同样优于对照组（P=0.019），但ETV组和LAM组有显著性差异（P=0.043）风险患者ETV797972533517LAM494941353229对照组858576655447不同治疗组的肝硬化患者HCC发生率比较治疗期(年)HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.ETV长期治疗显著降低疾病进展（HCC）风险日本Hosaka研究对照组

(n=316)ETV(n=316)治疗期(年)HCC累积发生率

(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%3163163162772462232001871702244101185264316有风险的人数ETV对照对数秩检验：P<0.001日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况5年时ETV组累积HCC发生率为3.7%，显著低于对照组的13.7%（P<0.001）HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.长期抗病毒治疗

可降低肝硬化患者HCC发生风险NUC安慰剂/无治疗RR95%CIRR95%CI随访年数研究,年份n/Nn/N(a)

肝硬化Liaw,200412/26012/139■0.53(0.25-1.16)2.7Matsumoto,20050/6523/67■0.02(0.00-0.35)2.7Eun,20075/11136/111

■0.14(0.06-0.34)4.4Subtotal(95%CI)4363170.17(0.04-0.79)总事件数:17(NUC),71(安慰剂/无治疗)异质性:χ²=9.87，

d.f.=2(p=0.007),I²=79.7%HCC例数:

对照组:22.4%总效应:Z=2.26(p=0.02)NUCs治疗组:3.9%(b)无肝硬化Liaw,20045/1764/76■0.54(0.15-1.95)Matsumoto,20054/31227/310■0.15(0.05-0.42)Subtotal(95%CI)483386

0.21(0.10-0.47)总事件数:9(NUC),31(安慰剂/无治疗)异质性:χ²=2.48，

d.f.=1(p=0.12),I²=59.7%HCC例数:对照组:8%总效应:Z=3.80(p=0.0001)NUCs治疗组:1.8%肝硬化患者经抗病毒治疗仍存在HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低RaptiIN,HadziyannisSJ.ExpertRevGastroenterolHepatol.2011Jun;5(3):323-39.ETV可显著降低肝硬化患者

肝脏相关事件累积发生率及HCC发生率香港研究香港研究，共纳入1446例接受ETV治疗慢乙肝患者（ETV组），平均随访36个月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治疗患者（对照组），平均随访114个月，其中肝硬化患者69例肝脏相关事件累积发生率P=0.001ETV组对照组随访时间（月）012243648600.500.450.400.350.3050.100.050.00HCC累积发生率P=0.036ETV组对照组随访时间（月）012243648600.500.450.400.350.3050.100.050.00WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.ETV治疗获得病毒学应答患者

临床事件发生率明显降低欧洲VIRGIL研究数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代偿期n=89，失代偿期n=9），中位随访时间20个月。（临床事件：HCC，失代偿或死亡）所有患者肝硬化患者HR0.29,95%Cl0.08-1.00无应答病毒学应答P=0.05时间（周）事件发生率%048961440102030HR0.22,95%Cl0.05-0.00无应答病毒学应答P=0.04事件发生率%时间（周）02040608010004896144ETV治疗获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者(P=0.04)ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.ETV治疗

获得病毒学应答可有效降低疾病进展风险治疗时间（月）肝硬化患者临床事件包括：肝硬化失代偿、肝癌、死亡或肝移植487例CHB患者，323例NA初治、164例NA经治，ETV单药治疗至少12个月，VR（病毒学应答）为HBVDNA<300cps/mL累积临床事件发生率累积临床事件发生率非肝硬化患者治疗时间（月）YangSC,etal.JAntimicrobChemother.2013Sep;68(9):2154-63.抗病毒治疗使乙肝相关性HCC复发风险降低14%研究复发率RR(95%CI)干扰素组安慰剂组Ikeda1/107/100.14（0.02-0.96）Kubo9/1513/150.69（0.44-1.09）Lin8/209/100.44（0.25-0.79）Shiratori40/4923/250.89（0.74-1.06）Mazzaferro44/7647/740.91（0.70-1.18）Sun67/11871/1180.94（0.76-1.17）Lo21/4022/400.95（0.64-1.43）总体190/328192/2920.86（0.76-0.97）BreitensteinS,etal.BrJSurg.

2009;96(9):975-81.Meta分析，7项RCT，n=620，HCC术后，合并病毒性肝炎120.50.25抗病毒治疗可显著延缓或阻止肝病进展一项随机双盲对照研究，LAM长期治疗（中位时间32.4个月）436例肝硬化患者，与未治疗的215例对照组比较1：肝病进展分别为7.8%和17.7%％（P=0.001）多中心、前瞻性队列研究，HBV新发肝硬化失代偿患者，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗：60个月累积存活率，应答组73.0%，无应答组42.7%，未治疗组46.0%2肝病进展患者比例（%）月P=0.001时间（月）1.LiawYF,etal.NEnglJMed.2004Oct7;351(15):1521-31.2.JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.安慰剂LAM应答组无应答组未治疗组P<0.0003未移植累积生存率（%）抗病毒治疗对肝硬化并发症的影响静脉曲张出血Logrank检验P=0.057

未治疗恩替卡韦患者人数自发性细菌性腹膜炎肝性脑病Logrank检验P<0.001

未治疗未治疗未治疗恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦肝移植Logrank检验P=0.161

Logrank检验P=0.393

对照组患者人数对照组对照组对照组患者人数患者人数ETV106610709747413141716617000489486474420358311274216179148126ETV1121112110007803351877311000503502492434368328283201178172120ETV1121111611237803361867319000502502492434370326282227187148127ETV1123112311237983361867319000502502462434370324282227187148127Nelson-Aalen累计风险评估恩替卡韦长期治疗乙肝相关肝硬化患者C-TEAM研究Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2014,LB-30

P42.肝纤维化是各种慢性肝病最后走向

肝硬化的必经之路但是，大量试验证明肝纤维化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25.JHepatol,2012,56:1171–1180NatureReviewsImmunology,2014(14):181–19430HSC活化的病因病因治疗抗纤维化治疗间接抗纤维化直接抗纤维化阻止肝脏疾病进展为肝衰竭、肝癌慢性肝病治疗最优治疗方案“双抗”可阻断肝纤维化形成的多个环节TGF-β

PDGFECM代谢失衡胶原过度沉积肝纤维化，肝硬化TGF-βHSC旁分泌激活HSC自分泌激活病因治疗静止期HSC活化的HSC凋亡抗纤维化治疗各种致病因素肝细胞损伤损伤肝细胞Kupffer细胞肝窦内皮细胞33基线1年后3年后肝活检显示患者经过ETV治疗后

坏死性炎症及纤维化均出现改善ImazekiF,etal.HepatolInt

2009;3:1262015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》

新流行病学数字，看到成就，更看到挑战20亿人曾感染HBV，2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65

万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球肝癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）新治疗目标：临床治愈治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善

HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)基本理想治疗终点满意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废替比夫定治疗5年数据：组织学显著改善HouJL,etal.AdvTher.2015Sep2.SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废典型病例1典型病例2特殊人群，需要特别关注乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089-2094.母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播1我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢乙肝患者1胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为