药理学药动学

药理学

Pharmacology第一页，共41页。第三章药物代谢动力学第二页，共41页。概述药物代谢动力学(药动学)(pharmacokinetics):是研究机体对药物处置过程及体内血药浓度随时间变化规律的一门科学。药物的体内过程：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。第三页，共41页。第二章药物代谢动力学第一节药物的跨膜转运一、被动转运二、主动转运三、膜动转运第二节药物的体内过程一、药物的吸收二、药物的分布三、药物的代谢四、药物的排泄第三节药动学的根本概念和参数一、时量曲线二、药物消除动力学三、血浆半衰期四、稳态血药浓度五、表观分布容积六、生物利用度第四页，共41页。第一节药物的跨膜转运药物的跨膜转运：药物在体内被吸收、分布、代谢和排泄时，通过各种生物膜的过程。药物的跨膜转运方式：被动转运主动转运膜动转运第五页，共41页。一、被动转运被动转运(passivetransport)：指药物依赖生物膜两侧的浓度差，从高浓度一侧向低浓度一侧转运(又称下山转运)的过程。大多数药物发生被动转运。被动转运的类型：

⒈脂溶扩散：多数药物通过该方式转运2.膜孔扩散：通过细胞膜的膜孔扩散3.易化扩散第六页，共41页。一、被动转运被动转运的特点：⒈高浓度到低浓度⒉不需要载体⒊不消耗能量4.无竞争抑制和饱和现象第七页，共41页。一、被动转运影响转运速度的因素：生物膜面积及两侧的药物浓度差。药物理化性质：药物脂溶性药物的解离度药物所在环境的PH值归纳：酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移第八页，共41页。二、主动转运主动转运(activetransport)：是药物从生物膜低浓度一侧向高浓度一侧转运(又称上山转运)的过程。主动转运的特点：⒈低浓度到高浓度⒉需要载体⒊需要消耗能量⒋有饱和性⒌存在竞争性抑制现象第九页，共41页。三、膜动转运膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动，膜的外表张力改变，流动性，变形运动，引起外包或内凹。分类：胞饮〔胞吞〕胞吐极少数药物会通过膜动转运方式转运。第十页，共41页。第十一页，共41页。第二节药物的体内过程药物的体内过程，包括：药物的转运吸收(absorption)分布(distribution)排泄(excretion)药物的转化代谢(metabolism)第十二页，共41页。一、药物的吸收吸收(absorption)：是指药物从给药部位进入血液循环的过程。静脉注射无吸收过程药物吸收的快慢和多少直接影响药物效应产生的快慢和强弱。分类：消化道吸收。皮下及肌肉组织吸收。吸入给药、经皮给药等。第十三页，共41页。一、药物的吸收吸收(absorption)：消化道吸收：

口服：是最常用的给药方式，其主要吸收部位小肠，吸收方式主要为脂溶扩散

舌下给药：硝酸甘油

直肠给药：防止药物对上消化道的刺激性皮下及肌肉组织吸收：肌内注射皮下注射吸入给药、经皮给药等。第十四页，共41页。一、药物的吸收首关消除〔firstpasslimination〕,或称首关效应(firstpasseffect)指一些经口服给药的药物，在通过胃、肠粘膜和肝脏时，被该处酶代谢灭活，使进入人体循环的药量减少的现象。第十五页，共41页。一、药物的吸收影响药物吸收的因素：(一)给药途径给药途径影响药物吸收速度及程度。不同给药途径吸收快慢顺序：气雾吸入>肌内注射>皮下注射>舌下>直肠>口服>皮肤.第十六页，共41页。一、药物的吸收(二)影响药物吸收的其他因素1.药物的理化性质〔分子量、脂溶性、极性等〕2.药物的剂型〔片剂、胶囊剂、注射剂等〕3.吸收环境等〔血流量、肠道内容物、蠕动速度〕第十七页，共41页。二、药物的分布分布(distribution)是指药物随血液循环转运到组织器官的过程。多数药物在体内的分布是不均匀的影响药物在体内分布的因素有：(一)药物与血浆蛋白的结合;(二)药物理化性质和体液pH;(三)细胞膜屏障;(四)其他因素：组织器官的血流量、药物与组织的亲和力等第十八页，共41页。药物+蛋白质复合物（无活性、贮存型、难进入组织）〔一〕药物与血浆蛋白结合特点：①暂时失活和暂时贮存血液中。②可逆性。③差异性。④饱和性及竞争性。影响药物在体内分布的因素二、药物的分布第十九页，共41页。〔二〕药物理化性质和体液pH药物脂溶性分子大小体液PH值：升高血液PH可使弱碱性药物向细胞内转移，弱酸性药物向细胞外转移。苯巴比妥中毒挽救。

影响药物在体内分布的因素二、药物的分布第二十页，共41页。(三)细胞膜屏障：1.血脑屏障(blood-brainbarrier);2.胎盘屏障(placentalbarrier);3.血眼屏障(blood-eyebarrier)影响药物在体内分布的因素二、药物的分布是血液-脑脊液、血液-脑组织、脑脊液-脑组织三者之间屏障的总称。几乎所有药物都能通过胎盘屏障第二十一页，共41页。定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学构造的改变，又称为药物的生物转化。代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。药物被代谢的结果：1灭活：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。2活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。三、药物的代谢第二十二页，共41页。药物转化的方式、步骤

第一步：药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）三、药物的代谢第二十三页，共41页。药物转化的酶系统

肝药酶〔非专一性酶〕是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进某些生理代谢物和许多药物的转化过程，又称作药酶。三、药物的代谢第二十四页，共41页。肝药酶的诱导剂和抑制剂药酶诱导剂：凡能增强药酶活性或促进药酶生成的药物。常见诱导剂：巴比妥类、水合氯醛、苯妥英钠、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、穿插耐受性、停药敏化现象、使其他药效力下降等。例如：苯巴比妥，合并用香豆素时，那么因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素疗效降低。三、药物的代谢第二十五页，共41页。肝药酶的诱导剂和抑制剂药酶抑制剂：凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。常见抑制剂：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。长期应用可产生积蓄中毒。例如：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝脏转化减慢，血药浓度升高，甚至引起毒性反响。三、药物的代谢第二十六页，共41页。四、药物的排泄排泄(excretion)是指药物原形及其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。重要的排泄器官：主要：肾次要：肺、胆囊、乳腺、唾液腺、汗腺等第二十七页，共41页。四、药物的排泄药物的排泄途径：肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收1、肾排泄第二十八页，共41页。〔1〕肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。〔2〕肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可以简单扩散的方式经肾小管重吸收入血。假设改变尿液pH值，那么可影响药物的解离度。〔3〕肾小管主动分泌：载体特异性不高，两个药物经同一载体分泌时，可发生竞争抑制现象。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。四、药物的排泄1、肾排泄第二十九页，共41页。四、药物的排泄肝肠循环(hepatoenteralcirculation)2.胆道排泄某些药物在肝脏和葡萄糖醛酸结合后，被主动转运进胆囊，随胆汁排泄入小肠，又被小肠上皮细胞重吸收入血的过程。第三十页，共41页。四、药物的排泄呼吸、乳腺、汗腺、唾液腺等等。3.其他途径排泄第三十一页，共41页。第三节药动学根本概念和参数反响随着时间的变化，药物经吸收、分布、代谢及排泄等连续动态过程后，体内血药浓度或作用强度的变化可以用时量关系和时效关系表示时量曲线：(time-concentrationcurve)以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标。时效曲线：以时间为横坐标，药物作用强度为纵坐标。时量关系与时效关系第三十二页，共41页。图2-1非静脉给药的时量曲线时量关系与时效关系三个阶段第三十三页，共41页。药物的消除：药物在体内经代谢和排泄等过程，血药浓度逐渐下降的过程。消除的方式：1.一级动力学消除(恒比消除)2.零级动力学消除(恒量消除)3.混合型消除药物消除动力学第三节药动学根本概念和参数第三十四页，共41页。药物血浆半衰期(half-lifetime,t1/2)血浆药物浓度下降一半所需的时间。半衰期的意义：可决定给药间隔时间药物分类的根据：长效药、中效药、短效药可预测药物消除所需时间：5个t1/2可预测药物到达稳态血药浓度所需要的时间血浆半衰期第三节药动学根本概念和参数第三十五页，共41页。稳态血药浓度(steadystateconcentration,Css)，又称坪值(plateau):以半衰期的时间间隔，连续恒量给药，体内药量逐渐增多，一般经5个半衰期，体内消除的药量和进入体内的药量相等，血药浓度维持在一个相对稳态的程度。第三节药动学根本概念和参数稳态血药浓度第三十六页，共41页。第三节药动学根本概念和参数稳态血药浓度第三十七页，共41页。生物利用度(bioavailability,F)指药物制剂被吸收进入全身血循环的相对分量和速度。反映药物被机体吸收利用的程度