药理学 解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药

(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)

〔〕1第一页，共42页。

第一节概述

☆解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。

本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学构造不同，但有共同的作用根底——抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)第二页，共42页。☆NSAIDs药物的开展

1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；

1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；

1893年，合成乙酰水杨酸

1899年，Bayer药厂合成aspirin，创始了NSAIDs开展的先河

20世纪50年代合成了吡唑酮类

20世纪60年代合成了吲哚乙酸类

20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等

第三页，共42页。主要药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用第四页，共42页。【发热】当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原〔白介素1〕→作用于下丘脑前部→PG合成与释放↑→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。【机理】抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。一、解热作用第五页，共42页。解热镇痛药的解热机制第六页，共42页。二、镇痛作用【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。第七页，共42页。

痛觉增敏致痛组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药感觉神经末梢致痛PGE1、PGE2、PGF2α痛觉的产生第八页，共42页。除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的病症，不能根治，也不能控制并发症。【机理】抑制环加氧酶〔COX〕→PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反响的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。

三、抗炎、抗风湿作用第九页，共42页。膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎症介质膜磷脂代谢第十页，共42页。COX-1与COX-2特性的比较COX-1COX-2生成：固有的需经诱导功能：〔生理学〕保护胃肠妊娠时PG合成增加调节PL聚集(TXA2)调节外周血管阻力(PGI2)调节肾血流量分布(PGI,PGE)〔病理学〕生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症第十一页，共42页。

第二节非选择性环氧酶抑制剂

一.水杨酸类

乙酰水杨酸(阿司匹林，aspirin)第十二页，共42页。

体内过程

☆口服主要在小肠吸收；

☆分布于全身组织、关节腔及脑脊液；

☆以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液，加速肾排出。第十三页，共42页。【药理作用与临床应用】

1、解热、镇痛

适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。

2.抗炎抗风湿

作用较强，>解热镇痛剂量1~2倍，最好用至最大耐受量〔po,3~4g/d〕。

急性风湿热服用后24~48h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。

类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。

药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度

第十四页，共42页。3、抗血小板聚集及血栓形成:1〕TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。2〕前列环素〔PGI2〕，强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。3〕阿司匹林小剂量〔人：30-50mg/天〕抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)那么抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。小剂量阿司匹林〔40～50mg/日〕：预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。第十五页，共42页。2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕4.其他1〕长期并规律性服用降低结肠癌〔可能也包括直肠癌〕风险。2)阻遏阿尔茨海默病的发生。3)放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。第十六页，共42页。【不良反响】

1、胃肠道反响：最常见，溃疡病禁用

2、凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK缺乏者禁用。

3、水杨酸反响：剂量≥5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力↓，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。

急救：碳酸氢钠静脉滴注。第十七页，共42页。4、过敏反响：“阿司匹林哮喘〞。

某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘〞。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素无效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。

5、瑞夷(Reye)综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热,偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征,以肝衰竭合并脑病为突出表现，预后不良。

6、对肾脏的影响：引起消肿、多尿等肾小管功能受损的病症。第十八页，共42页。药物互相作用1、血浆蛋白结合的置换--香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自的游离血药浓度.第十九页，共42页。二.苯胺类

对乙酰氨基酚〔acetaminophen，扑热息痛，paracetamol)

非那西丁〔phenacetin〕第二十页，共42页。

药理特点

1、解热镇痛作用强，与阿司匹林相似。抑制中枢PG合成酶。

2、不具有抗炎、抗风湿作用，对血小板和凝血时间无明显影响。第二十一页，共42页。临床应用感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒－－发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕第二十二页，共42页。不良反响治疗量、短疗程，不良反响很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕第二十三页，共42页。

三.吲哚类

吲哚美辛

(indomethacin消炎痛)

第二十四页，共42页。

特点为最强的PG合成酶抑制药之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解热镇痛抗炎作用均强。

仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。

急性风湿性及类风湿性关节炎。

关节强直性脊椎炎。

癌性发热。2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕第二十五页，共42页。【不良反响】发生率30％－50％。

1、胃肠反响

2、CNS反响25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。

3、造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障。

4、过敏反响皮疹、哮喘。

【禁忌症】孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘〞者禁用。第二十六页，共42页。四.芳基酸类

甲芬那酸、氯芬那酸：

与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎。

布洛芬(ibuprofen)：

主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反响小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得〞。第二十七页，共42页。

双氯芬酸diclofenac〔双氯灭痛〕

解热、镇痛、抗炎

在关节滑液中蓄积，比阿司匹林强26～50倍。

主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。

不良反响发生率为20%，连续<1周。

第二十八页，共42页。五.烯醇酸类

吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)

疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反响较少。

氯诺昔康(lornoxicam)

对COX-2具有高度选择性。很强的镇痛抗炎作用。可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和β-内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。第二十九页，共42页。

六.吡唑酮类

保泰松(phenylbutazone)第三十页，共42页。特点

☆抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱；

☆抑制PG生物合成。

☆风湿性、类风湿性关节炎。

☆强直性脊柱炎。

☆急性痛风〔促进尿酸排泄〕第三十一页，共42页。

药物解热镇痛抗炎抗风湿阿司匹林++++++++扑热息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解热镇痛药作用强度比较第三十二页，共42页。2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕①解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲惫感和嗜睡。③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。④抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。解热镇痛药复方制剂第三十三页，共42页。

第三节选择性环氧酶-2抑制药

第三十四页，共42页。选择性环氧酶-2抑制药作用机制:选择性抑制环氧酶-2,对COX-1无明显影响.该类药物有良好的抗炎、镇痛和解热作用，而且因抑制COX-1所引发的不良反响〔胃肠道反响，肾功能损害，消化道出血〕很少发生，但是同时可能带来心血管系统等更严重的不良反响的发生。第三十五页，共42页。主要药物塞来昔布罗非昔布尼美舒利等第三十六页，共42页。抗痛风药2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕第三十七页，共42页。

痛风体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起部分炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。2023年2月2日中枢神经系统药理学〔二〕第三十八页，共42页。抗痛风药秋水仙碱〔coIchicine〕对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的