温州医学院医学免疫学MHC

第八章

主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子文金生微生物与免疫学教研室第一页，共64页。概述MHC构造及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的互相作用MHC的生物学功能HLA与临床医学第二页，共64页。小鼠（甲）小鼠（乙）皮肤皮片坏死、脱落10～14天实验性排斥反应概述第三页，共64页。组织相容性〔Histocompatibility〕：指不同个体间进展组织或器官移植时，受者与供者双方互相承受的程度。组织相容性抗原〔Histocompatibilityantigen〕指供受者组织细胞外表的特异性抗原，是决定组织相容性的物质根底，也称移植抗原。主要组织相容性抗原:引起强而迅速排斥反响，在移植排斥反响中起决定性作用的抗原。编码该抗原的基因称主要组织相容性复合体。第四页，共64页。（移植抗原）组织相容性抗原〔引起的排斥反响快、强〕〔引起的排斥反响慢、弱〕主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原第五页，共64页。主要组织相容性复合体〔MHC〕指某一染色体上的一群严密连锁的基因群，他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答和免疫调节有关。

不同的物种，不同种属动物都有自身的MHC：

小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体人类：HLA复合体猩猩：ChLA复合体(chimpanzee)狗：DLA复合体第六页，共64页。H-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体〔MHC〕存在于17号染色体的一组严密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原〔H-2抗原〕H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原〔MHC分子〕第七页，共64页。HLA复合体人类的主要组织相容性复合体〔MHC〕位于第6号染色体的一组严密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原〔HLA〕HLA〔humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原〕人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞外表首先发现于白细胞外表，且白细胞是进展此类抗原研究的最适宜材料来源第八页，共64页。第一节

MHC构造及其多基因特性

一、多基因性二、经典的MHC基因三、I类和II类基因的表达产物四、免疫功能相关基因第九页，共64页。是指个体MHC由一组位置相邻的基因座位组成，编码产物具有一样或相似的功能。一、多基因性MHCMHC-I类基因MHC-II类基因MHC-Ⅲ基因第十页，共64页。二、经典的MHCI类和II类基因〔一〕小鼠的MHCH-2复合体位于第17号染色体上第十一页，共64页。(二)人的MHCHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，3600kb。MHC：128个功能性基因224个基因座位96个假基因第十二页，共64页。ClassIIIClassIClassII第六对染色体第十三页，共64页。1、HLA-I类基因经典的B、C、A三个座位，产物是HLA-I类分子；非经典I类基因：HLA-E、F、G等基因位点。第十四页，共64页。2、HLA-II类基因经典的DP、DQ、DR三个亚区，每个亚区又编码两个或两个以上的座位；非经典的HLA-DN、DO、DM，LMP，TAP基因。第十五页，共64页。三、I类和II类基因的表达产物------HLA分子1.HLA的分子构造2.HLA的分布第十六页，共64页。1.HLA的分子构造〔1〕HLA-Ⅰ类抗原〔分子〕：组成：两条多肽链〔α、β〕α链〔重链、44KDa、由HLA-A、B、C编码〕β2m〔轻链、12KDa、第15号染色体编码〕，与α链的表达、和天然构型的稳定有关。分区：肽结合区:α1和α2，多态区(可变区)，结合表位，被TCR识别免疫球蛋白样区：α3，非多态区，被CD8识别跨膜区和胞内区：信号转导 第十七页，共64页。HLA-Ⅰ类分子构造示意图α1α2α3β2m肽结合区〔α1、α2〕-----多态区〕Ig样区〔非多态区CD8识别部位〕跨膜区胞浆区β2微球蛋白第十八页，共64页。第十九页，共64页。〔2〕HLA-Ⅱ类抗原〔分子〕：组成：两条多肽链〔α、β〕α链〔由HLA-Ⅱ类基因DP、DQ、DR编码〕β链〔由HLA-Ⅱ类基因DP、DQ、DR编码〕分区：肽结合区：α1和β1，多态区，结合表位，被TCR识别免疫球蛋白样区：α2和β2，非多态区，CD4识别β2跨膜区和胞内区：信号转导第二十页，共64页。β1α1α2β2肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区抗原结合槽〔α1、β1〕非多态区CD4识别β2第二十一页，共64页。第二十二页，共64页。第二十三页，共64页。2.HLA抗原的分布：〔1〕HLA-Ⅰ类抗原：所有有核细胞〔2〕HLA-Ⅱ类抗原：专职APC〔B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞〕、激活的T细胞等。内皮细胞和精子细胞少量存在。第二十四页，共64页。HLA-I、II类分子构造、分布和功能特点：HLAIII基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子构造α链、β2-mα链、β链抗原肽构造域α1、α2α1、β1表达特点共显性共显性分布所有有核细胞APC、活化T细胞、精子血清、尿、初乳功能识别、递呈内源性抗原识别、递呈外源性抗原

受体：CD8分子受体：CD4分子

识别、调节CTL杀伤作用识别、调节Th细胞功能第二十五页，共64页。四、免疫功能相关基因血清补体成分编码基因〔III类基因〕炎症相关基因〔III类基因〕抗原加工提呈相关基因〔非经典Ⅱ类〕非经典的I类基因第二十六页，共64页。血清补体成分编码基因

〔HLA-III类基因〕包括:补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、BF

第二十七页，共64页。炎症相关基因

〔HLA-III类基因〕肿瘤坏死因子〔TNF〕基因家族：TNFα、LTα、LTβ三个座位位于III类基因区产物功能：参与炎症反响、抗病毒感染、抗肿瘤免疫热休克蛋白〔heatshockprotein，HSP〕基因家族HSP70基因位于III类基因区产物功能：参与炎症和应激反响并参与内源性抗原的加工提呈第二十八页，共64页。转录调节基因或类转录因子基因家族：IκB、B144及锌指基因ZNF位于III类基因区功能：转录调控

MHC-I类相关基因〔MIC〕基因家族MICA和MICB位于III类基因区产物功能：启动NK细胞杀伤活性炎症相关基因

〔HLA-III类基因〕第二十九页，共64页。抗原加工提呈相关基因

〔非经典Ⅱ类〕抗原加工相关肽转运体〔TAP〕基因：TAP1、TAP2两个座位位于II类基因区产物参与内源性抗原肽向内质网腔的转运蛋白酶体β亚单位〔PSMB〕基因：旧称低分子量多肽(LMP)基因PSMB8、PSMB9两个座位位于II类基因区其产物参与对内源性抗原的酶解第三十页，共64页。HLA-DM基因:DMA、DMB两个座位位于II类基因区其产物参与对外源性抗原的加工处理，参与溶酶体中的抗原肽进入MHC-II类分子抗原结合槽的过程。HLA-DO基因:DOA、DOB两个座位位于II类基因区

负调DM的功能TAP相关蛋白基因产物：TAP相关蛋白(tapasin)参与MHC-I类分子在内质网装配抗原加工提呈相关基因

〔非经典Ⅱ类〕第三十一页，共64页。非经典的I类基因非经典I类基因：HLA-E、F、G等基因位点HLA-E分子〔9个等位基因〕：重链、β2-m组成分布：各种细胞外表、羊膜、滋养层细胞功能：与NK细胞处于抑制状态有关〔病毒逃防止疫监视、母胎耐受〕HLA-G分子〔23个等位基因〕：重链、β2-m组成分布：绒毛滋养层细胞〔母胎面〕功能：与母胎耐受有关第三十二页，共64页。第三十三页，共64页。第三节、MHC的多态性HLA复合体的遗传特征单元型遗传高度多态性共显性遗传连锁不平衡第三十四页，共64页。HLA复合体是一组严密边锁的基因群，作为一个完好的遗传单位，由亲代向子代遗传。表型:某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。单元型：同一条染色体上HLA等位基因的组合。第三十五页，共64页。HLA的表型、基因型和单元型第三十六页，共64页。×A2B40父A1B8A2B35母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA单元型遗传示意图第三十七页，共64页。由此得出：①亲代与子代之间：有1/2HLA一样。②子代之间：25%机率HLA完全一样； 50%机率1/2HLA一样； 25%机率HLA完全不同第三十八页，共64页。●多态性：对群体而言，一个基因座位上存在多个等位基因〔复等位基因〕。如：A座位为478个B座位为805个C座位为256个B16B1C10A8C5A22461个●对某一个体而言，某一基因座位只拥有2个等位基因第三十九页，共64页。1、产生：MHC基因突变和自然选择的结果适者生存：具较强抗病才能和较低死亡率的个体的等位基因会有更多的时机将等位基因传递给后代。

2、意义：〔1〕生物多样性。〔2〕个体差异性：对各种病原体反响性不同〔3〕赋予群体〔人类〕生存的才能。HLA多态性的产生及意义第四十页，共64页。共显性：两条染色体上同一座位上的等位基因所编产物均可表达在同一细胞的外表。HLA为共显性遗传。3、共显性遗传A1A2第四十一页，共64页。●HLA复合体等位基因总数已达2461个，每个基因编码一种特异性抗原，且均为显性遗传，个体的表现型远远多于世界总人口数，故很难在无亲缘关系的人中找到一个单元型完全一样的人进展器官移植。第四十二页，共64页。指分属两个或两个以上的等位基因，同时出如今一条染色体上的几率高于随机出现的频率。HLA-DRB1*0901:北方汉族人出现频率：15.6%HLA-DQB1*0701:北方汉族人出现频率：21.9%随机分配规律，几率：15.6%x21.9%=3.4％实际检测出现的频率:11.3％第四十三页，共64页。第三节

MHC分子和抗原肽的互相作用第四十四页，共64页。MHC分子主要的功能：结合并提呈抗原。MHC分子作为抗原肽受体MHC分子结合的抗原肽的长度：MHC-I类分子：8～10个氨基酸残基MHC-II类分子：13～17个氨基酸残基抗原肽的特点：带有两个或以上和MHC分子抗原结合凹槽相结合的特定部位－锚定位，该位置上的aa称为锚定残基。第四十五页，共64页。一、HLA分子与抗原肽互相作用的分子根底第四十六页，共64页。锚定位〔anchorsite〕抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽互相作用的特定位点锚定残基(anchorresidues)位于锚定位上的氨基酸残基第四十七页，共64页。锚定位锚定残基P2、P9亮氨酸〔L〕、甲硫氨酸〔M〕HLA-A2分子第四十八页，共64页。共同基序〔Consensusmotifs〕一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有一样或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序第四十九页，共64页。二、HLA分子与抗原肽互相作用特点相对特异性(relativespecificity)选择性包容性有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽第五十页，共64页。〔二〕HLA分子与抗原肽互相作用的特点相对特异性：相对选择性：MHC分子凭借共同基序选择抗原肽，只有符合条件的抗原肽才能与MHC发生结合。包容性：一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段。有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽第五十一页，共64页。包容性L:亮氨酸M:甲硫氨酸V:缬氨酸R:精氨酸F:苯丙氨酸I:异亮氨酸N:天冬酰胺E:谷氨酸第五十二页，共64页。第四节、MHC的生物学功能1、抗原的加工和提呈；2、免疫细胞互相作用的限制性；3、参与免疫应答的调节；4、参与T细胞分化过程；5、引起移植排斥反响。第五十三页，共64页。1、抗原的加工和提呈内源性抗原APC抗原肽+MHC-ICD8T细胞识别

外源性抗原APC抗原肽+MHC-IICD4T细胞识别第五十四页，共64页。2、免疫细胞互相作用的限制性Mφ－Th，B－－Th，Th－－