心肌重构信号通路及靶点研究

心肌重构信号通路及靶点研究靶点及药物进展31受体的心血管效应2ReninAngiotensinogenACEAngiotensinIAngiotensinIIAT1AT2AngiotensinogenReninACEAT1AT23AngiotensinogenReninAngiotensin1Angiotensin2KininogenKallikreinBradykininInactivepeptidesACERAS(AII/AT1)AS(a1)ETS(ET-1/ETA)4肾素

340AAAT1-RAT2-R血管收缩促进增生钠水潴留血管扩张抑制增生细胞凋亡血管扩张抑制增生钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-KininaseII无活性降解产物BKII-RNO(-)血管紧张素原

453AAAngI1-10

AngII1-8缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮保钠排钾水钠潴留胶原增生ACEIAT1-RB经典的肾素:血管紧张素系统BrooksDP,etal.JHypertensSuppl.1999;17(2):S27-32AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragment血管紧张素原AT1受体IRAP受体AT2受体缓解肽失活片段ACE肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶组织蛋白酶A氨基肽酶A全新的RAS系统氨基肽酶MAng-(1-5)ACERPR受体Mas受体Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶脑啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2RPR：前肾素-肾素受体IRAP:胰岛素调控氨基肽酶受体缩血管兴奋交感神经醛固酮释放ADH释放肥厚增殖纤维化氧化应激扩血管NO释放抗增殖抗肥厚抗纤维化减少心律失常抗血栓形成激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶组织蛋白酶A肾素紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224–236BartStragier，HeartFailRev(2008)13:321–337血管紧张素原AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragmentAT1受体IRAP受体氨基肽酶A氨基肽酶MRPR受体Mas受体Ang-(1-7)AT2受体RolandESchmieder，

Lancet2007;369:1208–19在各种原因引起的心衰中发现TNF-α和NF-Kβ的激活，暗示其在心衰机制中发挥作用。几乎全部的IL-6家族：IL6,白血病抑制因子(LIF)和心肌营养蛋白-1(CT-1)均是引起心室重构的相关因子；ACE-IRohiniAgrawal，PharmacologicalResearch61(2010)269–280F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine264;224–236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶A氨基肽酶MAngIV3-8-IRAP受体在心室重构中的作用血管舒张内皮功能增殖肥厚纤维化血栓形成抗心律失常血管收缩内皮功能紊乱增殖肥厚纤维化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗AngII对心血管系统的不良作用RobsonA.S.Santos,CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2007,16:122–128血管紧张素转换酶2-血管紧张素1-7-Mas轴★与相应对照组比P<0.05对照组ARB组ACEI组ACEI+ARB组★★★★★★★★SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(无肾素)050100150200血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL)ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7)YamadaK.etal.Hypertension.1998;32:496-502.ARB：Ang1型受体(AT1)拮抗剂左心室壁纤维化DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模拟手术组DOCA组DOCA+Ang1-7组Ang-(1-7)对心脏的保护作用明显改善心肌纤维化*P<0.05vs.sham+P<0.05vs.DOCAJustinL.Grobe,AmJPhysiolHeartCircPhysiol2006;290:H2417–H2423Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善AngII1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用*相比对照组P<0.001,#相比AngII组P<0.001PD123，319Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的心肌肥厚M.Flores-Mu˜noz,JPhysiol589.4(2011)pp939–951*P<0.05vsvehicle组WT+AngIIACE2KO+AngIIACE2对心肌的保护作用ACE2蛋白(R.E.)0.30WT*WTVehicleAngIIJiuChangZhong,Circulation.2010;122:717-728血管紧张素转换酶2-血管紧张素1-7-Mas轴（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室中ACE2活性（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wk&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wkACE2ACE2MaríaPazOcaranza,Hypertension.2006;48:572肾素血管紧张素原AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEAng-(1-9)AT2受体血管舒张抗增殖Ang(1-5)无活性肽Ang-(1-7)Mas受体肽链内切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受体ACEI抑制抑制激活ACEI对心血管的保护作用PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.AngⅡ受体PLDPLCAIIagbPCPADAGCholineIP3PIP2PKCMekMapkStatsERCa++ShcJaksSIEC-fosC-JunStatsSOSGrb2RasRafGTPC-mycEgrCa++Ca++Ca++Ca++18AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8Ang1-12肾素/前肾素Ang1-7Ang1-9ACE2血管收缩血管舒张肾动脉血管纤维化心肌肥厚心肌细胞增殖MON-SL-0028-0711-0712目前一线降压药有五类：利尿药β受体阻断剂Ca离子通道拮抗剂ACE抑制药AngⅡ受体阻断剂

肾素-血管紧张素系统

RAAS研发史大事件18981934193919541956196919701977198219831988198999720002007

Tigerstedt和Bergstrom发现兔子肾皮质提取物可升高血压，将其中的活性物质命名为“肾素”Goldblatt钳夹狗的肾动脉诱导高血压Skeggs等阐述了AngI和AngII的结构，并提出可能存在ACEBraun-Menendez和Page发现高血压和血管紧张素（angiotonin）美国和欧洲批准阿利吉仑上市阿利吉仑首次用于治疗高血压患者阿利吉仑进入临床研发阶段Skeggs部分提纯血管紧张素原放免法测定肾素Lin和Goodfriend在体外识别了血管紧张素受体Ondetti,Rubin和Cushmann研发了ACEI发表第一篇关于类肽类肾素抑制剂的文章第一个非肽类ARBX射线技术阐明肾素的三维结构1988-1991:合成不同的肾素抑制剂，在动物中口服有效通过重组人肾素的X线晶体结构发现肾素的活性位点一、ACEI类药物含巯基(-SH)或硫基(-SR)类卡托普利、阿拉普利含羧基(-COOH)类依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪达普利含次膦酸基(-POO-)类福辛普利。

除有效降压外，ACEI还具有心肾保护作用，可降低各类心血管事件的发生，尤其适合于合并心功能不全、心肌梗死、糖尿病患者二、AT1受体拮抗剂依据结构可分为三类：联苯四氮唑类，包括氯沙坦(又名“洛沙坦”)、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奥美沙坦;非联苯四氮唑类，包括依普沙坦、替米沙坦;非杂环类，包括缬沙坦。降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有优势，且副作用比ACEI小。Parallelmeta-regressionanalysesofACEinhibitorandARBtrialsfortheriskofMIandCVdeathadjustedforbloodpressurereductionswithinthetrials.Therewasa15%riskreductioninMIandCVdeath(P

=

0.0001)betweenACEinhibitortrials(bluecircles)andARBtrials(greencircles).ModifiedfromTurnbulletal.JHypertens.2007;25(5):951–958.Aparallelmeta-analysisofACEinhibitorsandARBtrials.ACEinhibitorsreducedtherelativeriskoftotalmortalityby9%(P

<

0.0001)andmyocardialinfarctionby14%(P

<

0.0001),whereasARBs(11trials;n

=

55,050)didnotreducemortality(OR,1.01;95%CI,0.96–1.06;P

=

0.8)andtheriskofmyocardialinfarctionactuallyincreased(OR,1.08;95%CI,1.01–1.16;P

=

0.03).ProgCardiovascDis.2015Nov14.pii:S0033-0620(15)30023-2PlaqueruptureincoronaryarterieswithARBs.BlockingAT1

receptorswithanARBinhibitsanegativefeedbackloop,increasingAngIIlevels2to3fold,whichleadstohyperstimulationofAT2

receptorsandplaqueruptureincoronaryarteries.ModifiedfromStraussandHall.Circulation.2006;114(8):838–854.三、新一代降压药:肾素抑制剂——

阿利吉仑Aliskiren高血压病的病因复杂,已知体内许多系统与血压的调节有密切关系,抗高血压药物可以作用于影响血压调节的任一环节而使血压下降。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压,更重要的是保护靶器官,降低心血管病的发生率、病死率和致残率,改善病人生活质量，延长患者寿命。1.前言肾素抑制剂

renininhibitor肽类肾素抑制剂：依那克林、雷米克林非肽类肾素抑制剂：阿利吉伦

血管紧张素原肾素(+)阿利吉仑血管紧张素IACEI缓激肽降解失活

(-)ACE

血管紧张素Ⅱ缓激肽

AT1RAT2RB2R醛固酮释放、血管收缩部分对抗AT1R血管扩张、致痛、咳嗽儿茶酚胺释放及敏感性的作用改善心脏血管重构心血管肌细胞增殖肥大

糜酶阿利吉仑第二代非肽类肾素抑制剂，由瑞士诺华公司所研发2007该药在年在美国和欧洲上市2009年在日本上市2010年6月20日，获得中国SFDA的上市批准，同意该药在中国境内单独或与其他降压药联合应用于高血压的治疗阿利吉仑与肾素分子结合,阻断血管紧张素原转化为AngI肾素阿利吉仑血管紧张素原AdaptedfromWoodJM,etal.BiochemBiophysResCommun2003;308:698-705.阿利吉仑与肾素的活性位点结合（S1,S1′,S2′,S3和S3sp

均为结合位点）阿利吉仑与肾素的活性位点结合Aliskiren作用机制8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值(mmHg)05101520–11.4***,WeirMR,etal.2007(Pooledanalysis),WhiteWB,etal.2007(Pooledanalysis),TaylorAA,etal.2007(PooledanalysisDahlöfB,etal.2007(Pooledanalysis),PrescottMF,etal.2007(Pooledanalysis)***P<0.001vs安慰剂组男性阿利吉仑有效降低各患者人群血压女性老年n=688n=898–14.6***–16.1n=492n=705***–14.1***–14.9n=159n=159***–13.4***–13.9n=434n=630***肥胖患者代谢综合征糖尿病eGFR<60–12.8***–14.8n=365n=387***–13.3***–14.8n=98n=393***–13.2***–10.1***n=26n=25–14.7***阿利吉仑150mg阿利吉仑300mgASPIREHIGHER中已公布结果的4个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用主要结果在2型糖尿病肾病的高血压患者中，在氯沙坦100mg/d+最佳抗高血压治疗的基础上加用阿利吉仑300mg治疗，与安慰剂组相比，UACR多降低20%在超重的高血压患者中，阿利吉仑降低LVMI疗效与氯沙坦相当，阿利吉仑/氯沙坦联合治疗组进一步降低LVMI20%在接受标准治疗的HF患者中，阿利吉仑耐受性与安慰剂相当；与安慰剂相比，阿利吉仑显著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉仑为基础的治疗降压疗效优于以雷米普利为基础的治疗阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当安慰剂n=781阿利吉仑150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何严重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停药，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉仑单药治疗组，整体发生率超过2%的不良事件，n(%)头痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)腹泻9(1.2)9(1.2)18(2.3)WeirM,etal.2007(Pooledanalysis)AE，不良事件;SAE，严重不良事件。

*P<0.05;**P<0.01;†P<0.0001vs安慰剂组。四、醛固酮在高血压心肌病中的作用钠水潴留，增加血容量和心脏负荷；促进心肌胶原合成，诱导纤维化；增加机体对儿茶酚胺、AngⅡ的敏感性。“醛固酮逃逸”现象

在采用ACEI治疗CHF，高血压等心血管疾病的过程中，血浆醛固酮在短期内下降，但长期治疗(3个月以上)后，即使是高剂量ACEI，也不能抑制血浆醛固酮水平。醛固酮受体是治疗高血压心肌肥厚的靶点之一。靶点及药物进展1、目前，正在进一步研究阿利吉仑在人体中预防或延缓各种靶器官损害的效果。2、鉴于ACE2对心血管功能的调控受到越来越多的重视，另外ACE2也参与多种具有心血管保护作用的非RAS系统内多肽类的代谢调节，由此开发上调ACE2表达的药物在治疗心血管疾病中可能成为新的治疗策略3、螺内酯和新型醛固酮拮抗剂新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone）已被明确用来治疗由于心脏、肝脏或肾脏疾病继发醛固酮增多症导致充血性心力衰竭的患者，依普利酮具有选择性抗醛固酮作用，而不影响睾酮、黄体酮及糖皮质激素的靶组织。AT2R下游信号通路AngⅡ能促进心脏成纤维细胞分泌ET-1；而ET-1具有ACE样作用，能促使AngI转化为AngII及促使AngII释放。二、内皮素系统与心肌重构

在高血压心肌病患者的血液和组织中ET-1的合成增加。AngⅡ与ET-1的相互调节作用（正调节）ET-1在高血压心肌病中的作用

ET-1的促心肌肥厚作用主要由ET-A介导：激活心肌细