格列汀药物与列格列汀特点

格列汀药物与列格列汀特点抗糖尿病药物进展与根本特征上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元近一百年来，糖尿病治疗药物迅速开展，根本可归纳为4大方法替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用脂解增加肠促胰素作用减弱胰岛α细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍胰岛β细胞胰岛素分泌减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少2型糖尿病病因2型糖尿病病因β细胞反响调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛β细胞和胰岛素敏感组织之间的反响环KahnSE,etal.Lancet.

2021Mar22;383(9922):1068-83.

胰岛素敏感胰岛素反响胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素反响增强胰岛素反响减弱胰岛脂肪组织肝肌肉基于糖尿病病因开发的新药朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.

2021Mar;15Suppl1:1-5.

1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素1946年NPH胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵1979年重组人胰岛素1981年胰岛素笔1996年赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素2004年谷赖胰岛素2005年地特胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1921年发现胰岛素1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类1990年α-糖苷酶抑制剂1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类2006年GLP-1类似物2007年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物2013年SGLT2抑制剂19202021200年那格列奈基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解GLP-1和GIPGLP-1类似物激活GLP-1和GIP胰腺β细胞α细胞肝胰高血糖素血糖升高胰岛素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1类似物DPP-4DPP-4抑制剂GLP-1和GIP受体GLP-1GIP葡萄糖KiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.DruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.引言格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下：西格列汀〔2006〕维格列汀〔2007〕沙格列汀〔2021〕阿格列汀〔2021〕利格列汀〔2021〕西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)维格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)沙格列汀4美国：批准上市(2021年)欧洲：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)利格列汀5阿格列汀3美国：提交申请(2021年)日本：批准上市(2021年)〔一〕DPP-4抑制剂的分子构造

已上市的DPP-4抑制剂2021年８月欧洲获批2021年５月美国获批2021年3月中国获批已上市五种格列汀分子构造已上市五种格列汀骨架比较一、氨基酰类〔拟肽类〕2、β-氨基酰类二、尿嘧啶类〔非拟肽类〕维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰类高亲和力

作用持久高选择性牢固的结合力强效DPP-4i如何满足这些要求？Source:USprescribinginformation每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点药动学特点差异化学构造与抑制机制五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同构造具有不同结合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用Diabetes,Obesilyandmetabolism,13;7-18,202112DPP-4抑制剂具有不同的结合模式1.Drugs2021;71(11):1441-1467.2.JMedChem.2007;50;2297-2300.与DPP-4酶的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀共价结合沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2021May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiophysResCommun.2021May3;434(2):191-6.维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数＞2600＜100＜100>14000＞10000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300＞14000＞14000<100选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数＞5550＞100000＞50000＞14000＞100000DPP-4抑制剂对于DPP-4的选择性有所差异1.BaettaR,etal.Drugs2021;71(11):1441-1467.2.IndianJEndocrinolMetab.

2021Oct-Dec;

15(4):298–308.对Ser630的共价结合降低了对DPP-4的选择性针对DPP-4活性位点的SBDD设计使利格列汀具有最高的DPP-4选择性在非选择性DPP-4抑制剂的药物毒理学研究中，副反响的发生与抑制DPP-8和DPP-9的活性相关Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,2021,13,888-914DPP-8,DPP-9在人体内的分布和生理作用DPP-8在体内广泛存在，主要分布在脑和睾丸和脑内的细胞质中可能参与T细胞的激活过程DPP-9主要分布在肝脏，心脏和骨骼肌生理作用尚未明确15动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关Diabetes,2005;54:2988-2994为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑制剂在大鼠(10,30,100mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型上的毒性反响:动物毒性反应DPP-8/9选择性抑制(mg/kg)大鼠脱毛100(5/10)血小板减少30(3/10)贫血无网织红细胞减少30(2/10)脾大10(4/10)死亡率100(2/10)狗腹泻10(3/3)选择性相对较低的维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤沙格列汀(10mg/kg/day)维格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF数量3333尾部掉落0111尾部结痂3100鼻溃疡/糜烂1110鼻出血1100生殖部位溃疡/糜烂/结痂/水肿2221手足溃疡/结痂2311胸水/腹水1000Drugs2021;71(11):1441-1467.DrugDesign,DevelopmentandTherapy2021:7989–1001DPP4抑制剂药代动力学特点参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀吸收百分数(%)>8785>75>75NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-21-3Vss(L)19871151300368-918蛋白结合率（%）389.3＜102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)＜5DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（AUC*）轻度—降低20%升高1.1倍—降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度—升高22%升高1.8倍—降低23%肝功能不全轻度√不推荐√√√中度√不推荐√√√重度不推荐不推荐不推荐不推荐√肝功能不全患者不推荐使用维格列汀*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。有研究显示：维格列汀100mgQD给药时转氨酶升高〔ALT或AST>正常值上限3倍〕各产品说明书BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.

2021Oct;11(10):978-86.

欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高欧唐宁®属于小分子化合物〔分子量：473Da〕，相较DPP-4酶〔分子量：85,400Da〕小很多基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子构造，欧唐宁®可与酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,etal.JMedChem.2007;50:6450-6453.利格列汀药效学〔一〕DPP-4活性[%与对照相比的活性百分比]Logdose[M]020406080100120-

12-

10-

8-

6欧唐宁®阿格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强Thomasetal,JPharmacolExpTher.2021;325(1):175–82IC50[nM]mean欧唐宁®1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50维格列汀62IC50=half

maximalinhibitoryconcentration50%最大抑制浓度欧唐宁®具有最小剂量浓度到达同等的半大抑制率利格列汀药效学〔二〕QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁®

>100,00040,000>10,000西格列汀

>5,550>2,660>5,550维格列汀>100,00027032沙格列汀>50,00039077对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2

欧唐宁®对DPP-4的选择性高相较于DPP-2,8,9

1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335–1343.2.DemuthHU,etal.BiochimBiophysActa.2005;1751:33–44.ModifiedfromDeaconCF.DiabetesObesMetab.2021;13:7–18.利格列汀药效学〔三〕22欧唐宁®被快速吸收并在3小时内到达最大的DPP-4抑制作用单剂量的欧唐宁®已经能提供24小时>80%的DPP-4抑制作用在给药后2~5天即可到达血浆的稳态水平，提供>95%的DPP-4抑制作用欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2021;11(8):786–94DPP4抑制率第1天第12天给药后的时间(小时)

2型糖尿病利格列汀药效学〔四〕欧唐宁®降低HbA1c达1.2%*

1.控制较差=基线HbA1c≥9%.2.FAS(LOCF). 3.OwensDR,etal.DiabeticMed.2021;28:1352–1361.欧唐宁®安慰剂欧唐宁+二甲双胍+磺脲类p<HbA1c变化(%)平均基线水平HbA1c

％n13648*在基线HbA1c9%-10%的患者中，HbA1c下降更显著1–3-1.2%利格列汀药效学〔五〕24欧唐宁®强效平稳降低HbA1c欧唐宁®降糖作用平稳持久达102周#GomisRetal.IntJClinPract.2021Rug;66(8):731-740102周HbA1c自基线的变化61218243042540667890102149014631440142713101221111515311031952898853n=与基线相比HbA1C的改变(%)抚慰剂对照，双盲开放标签延伸期102周后，HbA1c下降0.8%〔基线HbA1c=8.1%〕治疗持续时间〔周〕％#来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据利格列汀药效学〔六〕欧唐宁®降低HbA1c不受年龄影响#≤50岁

51–64岁65–74岁≥75岁–**–**–**–*校正的24周时自基线HbA1C平均变化〔%〕*，**p<0.0001与基线相比#来源于三项PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据PatelS.etal.2021EASDPosterP-832.利格列汀药效学〔七〕欧唐宁®降低HbA1c不受病程影响#PatelS.etal.2021EASDPosterP-832.≤1年1至5年>5年**与基线相比校正的24周时自基线HbA1C平均变化〔%〕******#来源于三项PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据利格列汀药效学〔八〕27欧唐宁®降低HbA1c不受肾功能影响#Poster:953-P,AmericanDiabetesAssociation72ndScientificSession,June8-12,2021,Philadephia,USA.30to<50mL/min50to<80mL/min≥80mL/min校正的24周时自基线HbA1c平均变化〔%〕–**p<0.05,***与抚慰剂比较，组间无差异

#来源于三项PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据eGFR–**–*利格列汀药效学〔九〕28欧唐宁®不增加低血糖风险欧唐宁®重度低血糖发生率低重度低血糖*的发生率患者的比例〔%〕*重度低血糖：需要他人协助给予碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏措施。OwensDRetal.DiabetMed.2021;28(11):1352-61.利格列汀药效学〔十〕29欧唐宁®不增加体重欧唐宁®对体重的影响与抚慰剂相当,无统计学差异体重的改变OwensDRetal.DiabetMed.2021;28(11):1352-61.自基线的平均体重变化〔kg〕利格列汀药效学〔十一〕欧唐宁®不增加心血管发生风险

从包含19个三期临床研究，覆盖9,459名2型糖尿病患者的荟萃分析结果显示，欧唐宁®心血管事件发生率低于对照组心血管事件发生率对照组〔n=3,612)欧唐宁®(n=5,847〕心血管事件包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中及因不稳定心绞痛而住院AdjustedaccordingtoADAAbstract2021CardiovascularSafetyofLinagliptininpatientwithType2Diabetes:APoolComprehensiveAnalysisofProspectivelyAdjudicatedCVeventsinPhase3studies风险比：0.78〔〕1.89%1.34%利格列汀药效学〔十二〕31维格列汀>267西格列汀219沙格列汀*~利格列汀血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度〔nmol〕Source:SchernthanerG.etal.DiabetesObesMetab.2021；14：470－478较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于防止“靶外〞效应的产生。利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。经肾脏排出的比例所有其他DPP-4抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP-4抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量无需剂量调整60-71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物利格列汀具有独特的非肾排除途径%%%%%1.利格列汀中国说明书2.西格列汀中国说明书3.维格列汀中国说明书4.沙格列汀中国说明书5.阿格列汀中国说明书利格列汀是目前唯一在肾功能受损〔RI〕患者中也无需进展剂量调整的DPP-4抑制剂估计肌酐去除率通过Cockcroft-Gault公式进展计算缺少有关90%置信区间的信息n人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐去除率的RI定义的信息。Source:Graefe-ModyU,etal.DiabetesObesMetab.2021;13:939–946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1

(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数利格列汀ESRD重度中度轻度正常(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)>80>50to≤80>30to≤50<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1

(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数沙格列汀(5-羟沙格列汀代谢产物)2ESRD重度中度轻度正常(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30onHD肾功能受损程度肌酐清除率1

(mL/min)相较肾功能正常者的暴露量增加倍数西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损程度相较肾功能正常者的暴露量增加倍数维格列汀(LAY151代谢产物)3正常重度轻度中度ESRD利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量1.参照Child-Pugh分类。2.以24小时为间隔给予6剂利格列汀®5mg.3.未测定；相关数值来自单剂药代动力学模型Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2021;74(1):75-85利格列汀在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1〔平均AUC〕单剂给予5mg相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=8)重度(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=8)重度3(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组稳态2利格列汀在不同肝功能不全患者中对DPP-4酶的抑制图2不同肝功能情况的患者单次口服5mg利格列汀后对DPP-4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8）；轻度肝功能不全（n=8）；中度肝功能不全（n=9）；严重肝功能不全（n=8）DPP-4酶抑制〔与基线相比的百分比%〕利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用〔1/2〕P-gp在利格列汀生物利用度方面所发挥的影响目前认为利格列汀通过被动吸收透过肠道上皮，并通过P-gp活性排泄进入到消化道管腔中1利格列汀的生物利用度可能受到其疏水性和P-gp活性的影响能影响P-gp的药物可能会影响到利格列汀的生物利用度。体内研究已经证实利格列汀属于P-gp

底物2Source:1.AdaptedfromMathenyCJ.Pharmacotherapy.

2001;21(7):778–796.2.LinagliptinSPC(EMA).P-gp药物分泌消化道管腔细胞内部组织利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用〔2/2〕Source:1.LinagliptinSPC(EMA).P-gp底物P-gp抑制剂P-gp诱导剂举例利格列汀和地高辛利托那韦利福平利格列汀药物相互作用检测利格列汀和地高辛之间没有药物相互作用利格列汀吸收增加，暴露量增加利格列汀吸收减少，暴露量减少影响目前认为利格列汀不太可能与其他P-gp底物（例如西格列汀）发生药物相互作用1预期不会与其他P-gp抑制剂发生具有临床意义的相互作用1。暴露量的增加并不被认为具有临床意义利格列