ESC指南及观点解读

ESC指南及观点解读肺循环特点高容量低阻力低压力肺循环特点肺血管的解剖功能与体循环有所不同，Bristow在这方面作了概括的描述。肺循环位于胸腔内，它受胸腔及肺泡内压力变化的影响，肺动脉系统按其中层结构可分为弹性和肌性两部分。前者外径在1000微米以上，中层主要由弹力纤维组成，但在较小分支亦可有一些平滑肌纤维。后者内径介于100－1000微米之间，中层主要由环形的平滑肌纤维组成，这种可收缩的肌型动脉可能是形成肺动脉高压的主要部位。口径小于100微米者称微动脉，它没有肌层。以上血管均伴随支气管分支行走。肺毛细血管与肺泡内气体仅为一层肺泡上皮所隔。正常人肺血管有很大扩展性并有丰富之储备，肺循环阻力较低，约为体循环的1/6，Edwards认为，当肺循环量超过正常3倍（正常为升/分/米²）肺动脉压才会升高。肺高压机制肺循环血流量增加肺循环阻力增高肺血管床减少肺血管阻力增加机制血管收缩肺动脉增殖和闭塞炎症血栓形成肺高压

肺动脉高压肺静脉高压混合型肺高压肺动脉高压概念肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体－肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒感染等。肺动脉高压的判定标准：静息mPAP>25mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3mmHg/L/min（Wood单位）。各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列环素等药物应用前，IPAH患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅2.8年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。肺动脉高压流行病学估计IPAH最低发病率和患病率分别为百万成年人和百万成年人。PAH患病率约为15～50/百万。在PAH疾病构成比方面，欧美特发性PAH约占46%，结缔组织病相关PAH占20%，先天性心脏病相关PAH占10%；国内先天性心脏病，尤其是艾森曼格综合征相关PAH患者所占比例明显较高，而门脉高压和HIV感染相关PAH诊断较少。肺动脉高压概念提出及重要会议1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念，1973年世界卫生组织（WHO）在Geneva主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压”。2008年在美国DanaPoint（达纳岬）举行的第四次世界PH会议经过讨论达成共识，对PH的诊断分类进行新的更新（DanaPoint分类）第一届WHO肺动脉高压会,Geneva,1973“原发性肺动脉高压”的定义把临床与病理学术语区别开临床诊断的PPH病理学上可分为3种形态：致丛性肺动脉病血栓栓塞性疾病静脉闭塞性疾病建立了国际性PPH注册第二届WHO肺动脉高压会,Evina,1998推荐新的肺动脉高压分类描述病理结果危险因素/易患疾病（HIV、CTD等）早发现（筛查）遗传学药物治疗（静脉用依前列醇）移植第三届WHO肺动脉高压会,Venice,2003推荐修改了肺动脉高压临床分类（以“特发性肺动脉高压”取代“原发性肺动脉高压”）病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、SMC钾通道受损、5-羟色胺转运体表达改变等）遗传学进展（BMPR2基因突变等）诊断流程以循证医学为基础的药物治疗策略1.

肺动脉高压（PAH）

1.1特发性（IPAH）家族性（FPAH）下列相关因素所致（APAH）1.3.1结缔组织病1.3.2先天性体－肺分流1.3.3门静脉高压1.3.4HIV感染1.3.5药物和毒物1.3.6其他（甲状腺病、糖原过多症、Gaucher’s病、遗传性出血形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）1.4因严重的肺静脉或毛细血管病变所致1.4.1肺静脉闭塞症（PVOD）1.4.2肺毛细血管瘤(PCH)1.5新生儿持续性肺动脉高压（PPHN)肺循环高压临床分类－威尼斯2003肺循环高压临床分类－威尼斯20033．与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关3.6发育异常肺循环高压临床分类－威尼斯20034.1肺动脉近端血栓栓塞4.3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）DanaPoint分类先天性心脏病解剖学分类肺动脉高压临床表现活动后气短和乏力(98.6%)、胸痛(29.2%)、晕厥(26.4%)、咯血(20.8%)、心悸(9.7%)，其他症状有下肢水肿、胸闷、干咳、心绞痛、腹胀及声音嘶哑等。气短往往标志PAH患者出现右心功能不全。而当发生晕厥或黑蒙时，则往往标志患者CO已经明显下降。肺动脉高压体征P2亢进，第二心音固定分裂肺动脉瓣收缩早期喷射性喀喇音三尖瓣区收缩期杂音颈静脉充盈或怒张，下肢水肿杵状指，发绀右室肥厚导致剑突下出现抬举性搏动出现三尖瓣区S3，S4奔马律。肺循环高压的诊断应包括四个步骤：临床怀疑PH;证实PH；对PH进行临床分类；对PH进行临床评估一、临床怀疑PH临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。

二、PH的证实PH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为55％和70％，所以不能仅凭心电图正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的PASP与右心导管所测值具有良好的相关性（0.57～0.93）。为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为36－50mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检查判断是否为PH。

右心导管检查心率、体循环血压和动脉血氧饱和度。上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压。右心房、右心室压力（注意需测量右室舒张末压而非右室平均压）和血氧饱和度。肺动脉压力(PAP)和混合静脉血氧饱和度(SvO2)。PCWP。CO、心指数(CI)。全肺阻力、肺动脉阻力和体循环阻力。对疑诊门脉高压相关PAH患者还需测量肝静脉压力梯度(>5mmHg提示门脉压力增高)。三、PH的临床分类肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺通气/灌注显像，必要时还应进行肺部增强CT和肺动脉造影。

四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。血液学检查和免疫学检查血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和RNP。大约1/3的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（1：80稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和/或有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。HIV的血清学检查。

四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。腹部超声可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。运动耐量客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：6MWT和心肺运动试验。血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。急性血管反应试验急性血管反应试验阳性标准是：mPAP下降>10mmHg,绝对值下降至≤40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅10％～15％的IPAH患者为阳性。对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能I～II级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体－肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。

终止急性肺血管扩张试验的指征体循环收缩压下降超过30%或低于85mmHg。心率增加超过40%或大于100次/分。心率低于60次/分并出现体循环低血压。发生不可耐受的不良反应。肺动脉压下降达到目标值。血管扩张剂已应用至最大剂量。五、病情严重程度的评估临床和血流动力学指标是评价患者病情严重程度和指导治疗的重要参数。PAH病因是决定患者预后的最重要因素。五、病情严重程度的评估临床指标中最具有预测价值的是NYHA功能分级运动耐量6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。试验时动脉血氧饱和度下降超过10％时，患者死亡风险增加2.9倍。功能III/IV级的患者在接受前列环素治疗前6MWT≤250米，或治疗后3月时6MWT<380米，其预后不良。ml/kg/min，提示预后较差。

Borg呼吸困难分级指数

血流动力学IPAH患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。五、病情严重程度的评估血液学检查PH患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。

急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。右室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。最近有报道说，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。五、病情严重程度的评估评价PAH患者病情严重程度、稳定性和预后的重要参数PAH患者随访内容及间隔时间流程

关于PAH诊断的建议

Ⅰ类：（1）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度>3.4m/s，估测肺动脉收缩压>50mmHg，无论是否合并其他提示PAH的征象，应高度怀疑PH可能(证据水平：B)。（2）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度≤2.8m/s，估测肺动脉收缩压≤36mmHg，且不合并其他提示PAH的征象，可排除PH(证据水平：B)。（3）对PAH患者均应行右心导管检查，以明确诊断及估计病情严重程度(证据水平：C)。（4）对特发性、遗传性或减肥药相关性PAH应选择腺苷或伊洛前列素进行急性肺血管扩张试验，以判断是否能从大剂量CCBs中受益(证据水平：C)。（5）对所有PAH患者均应常规进行血生化、自身免疫抗体及甲状腺功能检查，以便进行准确临床分类(证据水平：C)。（6）对所有PAH患者应常规进行肺通气灌注扫描或CT肺动脉造影检查以排除CTEPH(证据水平：C)。（7）建议对所有PAH患者行腹部B超检查进行门脉高压筛查(证据水平：C)。（8）建议对PAH进行病情严重程度的评价，病情稳定的患者应每3～6个月随访一次，制定以目标为导向的治疗策略(证据水平：C)。Ⅱa类：（1）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度≤2.8m/s，估测肺动脉收缩压≤36mmHg，且合并其他提示PAH的征象，应考虑PH可能(证据水平：C)。（2）超声心动图检查提示三尖瓣反流速度～3.4m/s，估测肺动脉收缩压37～50mmHg，无论是否合并其他提示PAH的征象，应考虑PH可能(证据水平：C)。（3）病情恶化应复查右心导管或采用右心导管检查评价PAH内科治疗的效果(证据水平：C)。（4）急性肺血管扩张试验应在有经验的中心开展(证据水平：C)。（5）对所有患者均应进行高分辨率CT检查(证据水平：C)。（6）对疑诊为慢性血栓栓塞性PH患者应常规进行肺动脉造影(证据水平：C)。Ⅱb类：（1）对相关因素所致PAH进行急性肺血管扩张试验(证据水平：C)。（2）对第二、三、四及五大类PH进行急性肺血管扩张试验(证据水平：C)。Ⅲ类：（1）采用硝酸甘油、硝苯地平进行急性肺血管扩张试验(证据水平：C)。（2）开胸或经胸肺活检确诊PAH(证据水平：C)。肺动脉高压治疗基础治疗不同病因治疗靶向药物治疗房间隔造瘘肺移植及心肺联合移植基础治疗

推荐级别证据水平利尿剂(49％-70％)ⅠC地高辛(18％-53％)ⅡbC吸氧(10％-20％)ⅡaC口服抗凝剂（50％-80％）ⅡaC

吸入依洛前列环素（Iloprost）依洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3～5m）。研究显示，单次吸入依洛前列环素（万他维）可以使mPAP降低10%20%，作用持续45～60min。因此需频繁吸入才能维持疗效（每天6～12次）。依洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。吸入依洛前列环素已被欧洲EMEA批准用于NYHA功能III级的IPAH患者，而且在澳大利亚和新西兰也被批准用于NYHA功能III、IV级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者。对于IPAH患者,建议等级/证据级别：IIa/B波生坦（bosentan）波生坦是这类药中最早被合成，同时阻滞ETA受体和ETB受体，具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂。随机临床试验表明，长期口服波生坦可使PAH患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（cGMP）-PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑而发挥药理作用。PDE-5选择性富含于肺循环中，慢性PH时其基因表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺血管作用更强。许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH、CTEPH和肺纤维化有关PH有效。2005年6月美国FDA已批准西地那非20mgtid用于PAH的治疗。房间隔球囊造口术几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重PH者可能是有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。房间隔球囊造口术