合成抗菌药物的分析

合成抗菌药物的分析第一节

喹诺酮类抗菌药

2021/4/272常见的氟喹诺酮类药物2021/4/273喹诺酮类结构通式A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）一、化学结构与性质（一）化学结构2021/4/274喹啉羧酸：诺氟沙星萘啶羧酸：依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西诺沙星喹诺酮类药物分类-化学结构2021/4/275喹诺酮类兴味常见药物吡哌酸2021/4/276喹诺酮类兴味常见药物诺氟沙星2021/4/277喹诺酮类兴味常见药物环丙沙星2021/4/278喹诺酮类兴味常见药物左氧氟沙星2021/4/279喹诺酮类兴味常见药物加替沙星2021/4/2710喹诺酮类兴味常见药物司帕沙星2021/4/2711喹诺酮类兴味常见药物莫西沙星2021/4/2712喹诺酮类药物分类--抗菌活性抗革兰氏阴性菌药物（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸

--抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短抗革兰氏阳性菌药物（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸

--对肠道、尿路感染有效

--副作用少，在体内稳定革兰氏染色反应呈红色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阴性细菌，用G-表示。

革兰氏染色反应呈蓝紫色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阳性细菌，用G+表示。

革兰氏染色反应是细菌分类和鉴定的重要性状。它是1884年由丹麦医师创立的。细菌先经碱性染料结晶染色，而经碘液媒染后，用酒精脱色，在一定条件下有的细菌此色不被脱去，有的可被脱去，因此可把细菌分为两大类，前者叫做革兰氏阳性菌（G+），后者为革兰氏阴性菌（G-）。为观察方便，脱色后再用一种红色染料如碱性蕃红等进行复染。阳性菌仍带蓝紫色，阴性菌则被染上红色。

2021/4/2713【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidic

acid,PPA）第三代(1980-1996)

诺氟沙星(norfloxacin)

(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹诺酮类)2021/4/2714各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

2021/4/2715（二）性质氮酸碱两性羧基在水和乙醇中溶解度小溶解性碱性和酸性中有一定的溶解度具有共轭基团,有紫外吸收特性紫外吸收光谱特性2021/4/2716无环丙沙星氧氟沙星旋光性左氟沙星有遇光可分解分解反应产生光毒性3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合与金属离子反应活性会降低2021/4/2717与丙二酸反应喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时,有棕色红色紫色蓝色对叔胺有选择性,但机理尚不清楚二、鉴别试验2021/4/2718紫外分光光度法喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别2021/4/2719TLC法展开,比移值,对照HPLC法保留时间,峰面积红外IR2021/4/2720杂质来源工艺杂质降解杂质生产过程贮运过程原料、试剂、中间体、副产物、异构体贮藏、运输、使用过程中产生三、特殊杂质检查2021/4/2721氧氟沙星中有关物质通过HPLC法检查2021/4/2722非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色谱法四、含量测定2021/4/2723非水溶液滴定法喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大部分该类药物为疏水性，在pH6-8范围类水溶性较差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以碱量法最常用。2021/4/2724紫外分光光度法分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或酸性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可利用吸收系数或对照品对照法进行含量测定。2021/4/2725第二节

磺胺类药物

2021/4/2726磺胺类药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说对医药的两大贡献使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径2021/4/2727磺胺类药物的发现1932年Domagk发现了百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。

可溶性百浪多息2021/4/2728基本结构认为是-N=N-作用其代谢物：体内外均有活性对氨基苯磺酰胺2021/4/2729基本结构－对氨基苯磺酰胺1935年合成了对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用2021/4/2730

40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。

目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。2021/4/2731一、化学结构磺胺嘧啶总的结构2021/4/2732磺胺甲恶唑总的结构2021/4/2733磺胺多辛总的结构2021/4/2734磺胺异恶唑总的结构2021/4/2735芳伯胺基磺酰胺基磺胺嘧啶显棕红色磺胺脒显玫瑰紫色磺胺醋酰可显棕色磺胺熔融显紫蓝色多为白色或类白色结晶性粉末二、理化性质性状熔融变色碱性酸性2021/4/2736磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基,在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与β-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反应药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不同颜色的金属盐沉淀磺酰氨基反应2021/4/2737磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.苯环上的反应主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.N1和N4上取代基的反应2021/4/2738磺胺醋酰钠显蓝绿色磺胺多辛显黄绿色放置变淡蓝色磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色磺胺甲恶唑显草绿色磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。金属离子的取代反应2021/4/2739NaOH不能过量,否则实验会失败？机理三、鉴别性质2021/4/2740橙黄-猩红色重氮-偶合反应机理芳胺反应机理2021/4/2741火焰鲜黄色磺酰醋酸钠钠盐反应红外指纹特征红外分光光度法峰面积保留时间HPLC法2021/4/2742TLC法碱性溶液的澄清度与颜色酸度特殊杂质检查氯化物检查等四、特殊杂质检查2021/4/2743非水溶液滴定法HPLC法永停