抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药ACHE水解ACH的过程1.结合：ACHE的阴离子部位和ACH的季铵阳离子头静电吸引，ACHE的酯解部位的丝氨酸羟基与ACH的羰基碳共价结合。2.酯解：脂键断裂，复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶。3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢复。2021/4/272第二节抗胆碱酯酶药抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量堆积，从而激动突触后膜的M受体和N受体，产生M样和N样作用。分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药2021/4/273抗胆碱酯酶药（AChE）易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明等难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药2021/4/274

新斯的明(neostigmine)人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。2021/4/275[作用机制及药理作用]1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内大量堆积，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动神经末梢释放Ach。新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。2021/4/276[临床应用]1、重症肌无力兴奋骨骼肌的作用最强

①抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体②直接激动N2受体③促进运动神经末梢释放Ach注意：过量可造成“胆碱能危象”2、手术后腹气胀和尿潴留3、肌松药过量中毒4、阿托品中毒5、阵发性室上性心动过速2021/4/277[不良反应]胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支气管哮喘的病人。2021/4/278[药物的相互作用]氨基糖苷类抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎宁抑制神经肌肉接头，而拮抗新斯的明的作用。新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用。2021/4/279注意事项：1、使用前先测心率。用药后观察，防止胆碱能危象。2、重症肌无力患者用新斯的明后，若症状反而加重，考虑胆碱能危象，停止用药。3、有吞咽困难者，避免口服给药。4、使用前要准备急救药物和设备。如抗胆碱药阿托品、抗过敏休克药肾上腺素、心肺复苏机、辅助呼吸机等。2021/4/2710毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏障及角膜2.对眼部作用比毛果云香碱强3.使用不慎可产生中枢及N样作用临床应用:各种青光眼不作首选药。2021/4/2711吡斯的明主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。2021/4/2712安贝氯铵特点：1.作用强而持久，可口服给药2.主要用于治疗重症肌无力。2021/4/2713

加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救2021/4/2714二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

2021/4/2715胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。2021/4/2716【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。

（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。

（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

2021/4/2717（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹2、慢性中毒：神经衰弱和其他。3、迟发型神经损害：神经轴突脱髓鞘，进行性上下肢麻痹。[中毒类型]

轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。2021/4/2718第三节胆碱酯酶复活药

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物2021/4/2719氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，半衰期＜1小时，要多次反复用药。【药理作用】

1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。2021/4/27201.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh。4.对已老化的磷酰化胆碱酯酶无效，故早用药。【临床应用】[使用原则]及早、足量、反复用药.2021/4/2721人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所