抗心率失常药精讲

抗心率失常药精讲抗心律失常药AgentsUsedinCardiacArrhythmiasxxxxxx药理学教研室2021/3/102Inthischapterwewilllearn心律失常的电生理学基础正常心脏电生理特性心律失常的发生机制抗心律失常药的基本作用机制和分类正常心脏电生理特性；心律失常分类心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法常用抗心律失常药

Ⅰ─IV类2021/3/103心律失常（arrhythmia）心律失常指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序异常。心律失常为临床常见症状，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人；按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。2021/3/104缓慢型(<60次/分)

：窦性心动过缓、房室传导阻滞快速型(>100次/分）

：房性早搏、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、室性心动过速、室颤阿托品、

异丙肾上腺素心律失常按频率分本章主要介绍的内容非药物治疗：起博器、电复律、射频导管消融、手术药物治疗2021/3/105射频导管消融2021/3/106第一节正常心脏电生理2021/3/107心脏电生理特性离子流（INa、ICa、If、IK）心肌细胞动作电位心脏电生理特性（自律性、传导性、有效不应期）

2021/3/108心肌细胞动作电位(actionpotential,AP)离子通道开放，阳离子内流——去极阳离子外流——复极去极0+30mv-90-70复极2021/3/109快反应细胞和慢反应细胞组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。快反应细胞

包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由钠电流介导，速度快、振幅大。慢反应细胞

包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。2021/3/10102021/3/1011快反应细胞与慢反应细胞动作电位

0mV-70mV2021/3/1012心肌动作电位及离子转运动作电位时程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间4相：Na+-K+ATPase

4相0相：大量Na+

内流0+302相：平台期K+外流，Ca++、

Na+内流3相：Ik­K+外流mv-901相：ItoK+短暂外流-70APD2021/3/1013SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecCa2+

通道K+

通道窦房结细胞AP的形成IKICa(T)ICa(L)If2021/3/1014正常心脏电生理特性--自律性

自律性(automaticity):心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。其产生源于动作电位4相自动去极化。

快反应细胞（希普细胞）主要由If决定（Na+内流逐渐增强决定）；

慢反应细胞（窦房结和房室结细胞）由IK渐减小，而If,ICa(T),

ICa(L)逐渐增强所致。2021/3/1015正常心脏电生理特性--传导性

传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。

动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制INa可抑制快反应细胞的传导性,抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性。2021/3/1016膜反应性和传导速度膜反应性：不同的膜电位（静息电位）受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。膜电位与传导速度的关系

膜反应静息电位0相VmaxAP振幅传导V

高大-负值大快大快低小-负值小慢小慢某些促K+外流加大最大舒张电位，可提高传导速度

V/s300-100-50mV6002021/3/1017正常心脏电生理特性--有效不应期

钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。2021/3/1018正常心脏电生理特性--有效不应期ERP不可扩布可扩布

抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP

），从而抑制心脏的异常兴奋传导。-60mv-55mvARP2021/3/1019APD和ERP的关系APD：指0相—3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关。ERP：从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位，这段时间称ERP。主要与膜对Na+的通透性有关。（1）二者同向关系（ERP绝对延长）

ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。（2）ERP相对延长

APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）2021/3/1020第二节心律失常的发生机制(一)冲动形成障碍:自律性升高

后除极(二)冲动传导障碍:折返激动(三)

基因缺陷

2021/3/1021

1.自律性↑

交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速—

窦性心动过速窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑：异位起搏点冲动的形成—早搏，二联律---反复出现：心动过速

非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：膜通透性改变，静息电位绝对值下降，亦能出现自律性。（一）冲动形成障碍2021/3/10221.自动除极的速度2.最大舒张电位水平3.阈电位水平4.动作电位时程

TP1TP2自律性增高影响因素：2021/3/1023

2.后除极

心肌细胞在一个AP后产生一个提前的去极化,称为后除极

(afterdepolarization)，频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，易致异常冲动发放，后除极的扩布可诱发心律失常。早后除极迟后除极2021/3/1024根据后除极发生时间的不同分为：

1.早后除极（earlyafterdepolarization,EAD）是一种发生在完全复极之前（2、3相）的后除极，APD过度延长时易于发生，所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。见于药物、胞外低钾等。

2.迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）是细胞内钙超载(激活Na+/Ca2+内向交换电流)时发生在AP完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。见于强心苷中毒、心肌缺血、胞外高钙等。2021/3/1025早后除极：APD过度延长，Ca2+内流↑

迟后除极：细胞内钙超载，激活Na+/Ca2+内向交换电流，出1个Ca2+，入3个Na+,产生内向电流，达到Na+阈电位，引起动作电位。2021/3/10263.折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。单次折返

——期前收缩（早搏）连续折返

——心动过速，扑动或颤动(二)冲动传导障碍2021/3/10271）存在解剖学或功能性环形通路2）折回冲动落在原已兴奋心肌不应期之外3）单向传导阻滞

形成条件：2021/3/1028A.正常冲动传导ABC2021/3/1029B.折返激动的形成机制ABC单次折返－早搏；多次折返－心动过速2021/3/10304.基因缺陷

长Q-T间期综合征（longQ-Tsyndrome,LQTS）是由于7个基因突变(IKs,…)造成心肌复极化减慢，易诱发早后除极而产生心律失常。2021/3/1031第三节抗心律失常药的基本作用机制和分类

一、抗心律失常药的基本作用机制

二、抗心律失常药的分类2021/3/1032心律失常的发生机制(一)冲动形成障碍:自律性升高

后除极(二)冲动传导障碍:折返激动(三)

基因缺陷

2021/3/1033一、基本作用机制降低自律性

通过降低动作电位4相去极化斜率(拮抗)、

提高动作电位的发生阈值(钠、钙阻滞)、

增大静息电位绝对值(ACh)、

延长动作电位时程(钾阻滞)等方式降低异常自律性。2021/3/1034一、基本作用机制减少后除极:

缩短动作电位时程药可减少早后除极；

钙、钠通道阻滞药可减少迟后除极。2021/3/1035消除折返根据折返形成的条件，消除折返的方法：改变传导性加快传导，消除单阻。减慢传导，变单阻为双阻（阻钠；阻钙）。延长不应期延长APD，绝对延长ERP（阻钠、钾；阻钙）缩短APD、ERP，但缩短APD更显著，相对延长ERP2021/3/1036二、抗心律失常药的分类Ⅳ类（钙通道阻滞药）阻滞钙通道Ⅲ类（延长动作电位时程药）阻滞钾通道Ⅱ类（β肾上腺素受体拮抗药）拮抗心脏的交感效应Ⅰ类（钠通道阻滞药）Ⅰa类适度阻滞钠通道

Ⅰb类轻度阻滞钠通道

Ⅰc类明显阻滞钠通道阻滞钠通道药物分类治疗手段2021/3/1037Ⅰ类钠通道阻滞药—Ⅰa类

基本作用：

适度阻滞钠通道；

↓K+、Ca2+通透性，延长ERP；作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维

奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）

第三节常用抗心律失常药2021/3/1038一、Ⅰ类药——钠通道阻断药

奎尼丁（Guinidine）

本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体2021/3/1039阻滞INa①降低自律性：对浦肯野纤维作用最强②减慢传导：

抑制快钠通道—Na+内流↓—0相去极V↓

—传导↓—单向阻滞变为双向阻滞—消除折返阻滞IK3相K+外流↓——↑APD，延长ERP，消除折返阻滞ICa2相Ca2+内流↓——负性肌力作用

Ⅰa类奎尼丁——药理作用

2021/3/1040抗胆碱作用

房室传导↑室率↑

抗受体作用：

血管扩张，血压下降

2021/3/1041Ⅰa类奎尼丁——临床应用为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防。作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多。对心房纤颤、心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导，治疗房扑、房颤时与地高辛等减慢房室传导的药物合用，防止心室率加快2021/3/1042Ⅰa类奎尼丁——不良反应腹泻是奎尼丁的最常见副作用，“金鸡纳反应（chichonicreaction）”久用表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。由于室内弥漫性传导阻滞→众多异位节律点发放冲动增多,引起严重心动过速型心律失常→晕厥乃至死亡。QT延长，尖端扭转型心动过速（2-8%）。血压降低2021/3/1043Ⅰb类（轻度阻滞钠通道）基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纤维用于室性心律失常（窄谱）利多卡因(lidocaine)苯妥英钠(phenytoinsodium)2021/3/1044利多卡因（Lidocaine）药理作用

1.降低自律性：↓浦氏纤维、缺血心肌组织异常自律性①促K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓②阻Na+内流→动作电位发生阈值↑→自律性↓

2.相对延长ERP①促K+外流→复极加快→APD↓↓②轻度阻Na+内流→ERP↓

ERP/APD比值↑→消除折返2021/3/1045利多卡因（Lidocaine）3.改善传导性：①治疗量：促K+外流致超极化→加快传导→消除单阻→消除折返②大剂量：抑制0相钠内流→减慢传导→单阻变双阻→消除折返2021/3/1046体内过程：首关消除明显，常静脉给药临床应用心脏毒性低，起效快，室性心律失常（首选药），特别是急性心肌梗死所致室性心律失常。对强心苷中毒引发的心律失常。不良反应：

CNS症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉异常等；剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压；Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞病人禁用。2021/3/1047

室性心律失常的治疗：

25%GS40ml

利多卡因100mgSig：iv.St.10%GS500ml

利多卡因500mgSig：ivgtt.（1-4mg/min）2021/3/1048Ⅰb类苯妥英钠对心肌作用类似lidocaine

。与强心苷竞争Na+-K+·ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。2021/3/1049细胞内强心苷正性肌力作用作用机制：

(4).强心苷与心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合;降低酶活性，抑制Na+--K+交换;细胞内Na+增多，Na+--Ca2+交换增强，导致细胞内Ca2+含量升高，加强心肌收缩性。AB细胞外细胞膜K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收缩力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+/Ca2+交换2021/3/1050Ⅰb类苯妥英钠对心肌作用类似lidocaine

。与强心苷竞争Na+-K+·ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）窦性心动过缓及Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。有致畸作用，孕妇禁用。2021/3/1051Ⅰb类美西律（mexiletine）

1．化学结构与利多卡因相似，故其作用与应用均与利多卡因相似2．特点：口服有效，作用维持较持久（6~8h），常用于维持利多卡因的疗效，对室性心动速型心律失常有效率约50~60%，特别对心梗后急性室性心律失常，对利多卡因治疗无效者可能有效2021/3/1052

药理作用

阻滞Na+通道

↓传导（心房、心室、浦肯野纤维）

↓自律性（浦肯野纤维）

↑ERP（亦阻Ｋ+通道）

阻断受体和Ca2+通道（轻度），可

致哮喘，心动过缓和负性肌力作用

（三）ⅠC类药物：重度阻滞Na+通道

应用：(广谱)类似Quinidine。近年报导本类药可致心律失常，↑死亡率。普罗帕酮（Propafenone）（心律平）12一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。2021/3/1053Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔（心得安）基本作用：阻断β受体、钠、钙通道，起搏电流。降低自律性，减慢传导，延长房室结有效不应期，能减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生。作用部位：窦房结、房室结临床应用：1.主要用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速（首选）。2.室性心律失常：情绪激动或运动诱发者效果较好。2021/3/1054Ⅲ类延长动作电位时程药基本作用：阻滞K+通道；阻滞Na+通道；阻滞Ca2+通道；阻断α、β受体作用部位：广泛代表药：

胺碘酮（amiodarone）索他洛尔（sotalol）2021/3/1055胺碘酮药理作用：

1.明显延长APD和ERP：阻滞K+通道、阻滞Na+

2.降低自律性：阻滞Na+、Ca2+通道、β受体

3.减慢传导：阻滞Na+、Ca2+通道

4.松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧：

阻断、受体。临床应用：广谱、作用强对室上性和室性心律失常均有效（80％以上）。2021/3/1056胺碘酮不良反应1.心血管反应：窦性心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长2.角膜褐色微粒沉着：长期应用，停药消退。3.甲状腺功能紊乱：监测血清T3,T4

。4.肺纤维化：定期测肺功能，胸透。定期复查ECGQ-T间期≥0.44秒停药！！2021/3/1057Ⅳ类：钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil