第三章分子的拆开

第三章分子的拆开第三章分子的拆开3.1优先考虑骨架的形成3.2分子的拆开法和注意点3.3醇的拆开3.4β－羟基羰基化合物和

α,β－不饱和羰基化合物的拆开3.51,3－二羰基化合物的拆开3.61,5－二羰基化合物的拆开3.7α－羟基羰基化合物的拆开3.81,4－和1,6－二羰基化合物的拆开3.9内酯的合成

逆合成切断指南

指南一:优先考虑骨架的形成指南二:优先在杂原子处切断指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性指南四:添加辅助官能团后再切断指南五:将目标分子推到适当阶段在切断…….3.1优先考虑骨架的形成考虑骨架的形成时,首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳－碳键反应形成,较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳－碳键反应形成.依次类推,直到得到最小碎片的骨架,也就是应该使用的原料骨架.3.1优先考虑骨架的形成3.2分子的拆开法和注意点一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化，掌握了这点，就可以用于拆开。例如:

要充分理解Diels-Alder反应的作用原理与规则，才能将下述目标物拆开。1.总原则:必须尝试在不同的部位进行分子切断,导向最大程度的简化,导向更简单、更易得的前体,获得接近商品原料的特殊结构的存在的信息.逆合成分析中的合成树

A:设计二甲基环已基甲醇的合成路线显然，B路线较A线短，而且所选择原料简单易得，所以更为合理.B:合成3,4-甲二氧苯基苄基甲酮如用威廉林合成法（WilliamsonSynthesis）：

RONa+R’X

NaX+ROR’合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。2.考虑问题要全面，要具有合理的反应机理：

3.要在回推的适当阶段将分子拆开为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目标分子。

4.加入基团帮助拆开另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活化，从而便于切断。5.碳－杂原子键先拆敌稗的合成6.合理利用分子的对称性或潜在对称性鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用逆Mannich切断，将分子高度简化。这样得到三种基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得到两种相同的原料。目标物是一个非对称分子，但是通过逆合成分析可知，它是通过环己酮的羟醛缩合而得。7、导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应的试剂或合成等效体8、对应于已知的合成反应9、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应10、围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方11、碳-碳键切断时应优先切断：分子的中部切断以获得汇集法的合成；分子的分叉点12、优先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功把握大的转化13、影响分子反应性及选择性的基团先转化14、分子中不稳定部分先切断或先进行官能团转化其它切断指南3.3 醇的拆分ROH3.3 醇的拆分ROH在任何情况下，每次劈下一个碳原子手法是蹩脚的。这个反应Grigard

试剂产率不高（40%），主要是因为其基格氏试剂容易产生游离基起聚合反应。OH苯乙醇的合成3.4 β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基化合物的拆开1.

β－羟基羰基化合物的拆开：羟醛（Aldol）缩合反应：羟醛（Aldol）缩合反应机理：CH3CHO+CH3COCH3CH3CHCH2COCH325%OH当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给α－氢，为了将β-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分子的结构的变化：羟醛（Aldol）缩合反应：羟醛（Aldol）产物的拆分：合成：只有环己酮能发生烯醇化！

在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状α，β-不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：2.α，β－不饱和醛或酮的拆开在温和的反应条件下（通常是碱）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生α，β-不饱和酮。α，β－不饱和醛或酮的拆开另外一个形成α，β-不饱和醛或酮的反应是克莱森－史密特（Claisen-Schmidt）反应。α，β－不饱和醛或酮的合成酸性条件有利于取代较多烯醇的形成活波亚甲基化合物的反应的通式Knoevenagel缩合RCHO+H2CCNCO2HH2ORCHCCNCOOHRCH=CHCN+CO2Knoevenagel缩合3.1，3－二羰基化合物的拆开克莱森（Claisen,R.T）缩合反应相同酯之间的克莱森（Claisen,R.T）缩合反应在发生迪克曼缩合时，是α-亚甲基而不是α－次甲基中的氢被酰基转换酯分子内缩合（Dickman缩合）：α-乙草酰酯受热，放出一氧化碳（脱去羰基）的特性在合成上很有用。C6H5CHCO2C2H5C6H5CHCO2C2H5COCO2C2H5CO2C2H5+CO1700C

3．不同酯间缩合4．酮与酯缩合甲基优先被酰化杀鼠酮Pival的合成酮酯缩合第二次酮酯缩合甲基酮可以用甲酸酯和醇钠成功加以酰化，这是因为产物本身可以在碱性反应介质中烯醇化，生成离碱的稳定烯醇离子。不会产生是因为在要害部位没有氢原子？天然白屈菜酸，最初是从草本植物白屈菜中分离出来3-甲基色酮2－苯基色酮（黄酮，Flavone）当酯与腈缩合（ClaisenCondensation），就生成β－酮腈5．酯与腈缩合环桂氟胺，麻醉辅助药课堂练习血脂调节药Acifran的合成：4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylicacidRetro-analysisFuranfromthedehydrationof1,4-diol

1,2,4-tricarbonylcompdsfromcondensationofketoneanddiethyloxalate1.Crosscondensationbetweenaketoneandanester2.Acidcatalyzedtautomerizationbetweenketoneandenol3.Dehydrationof1,4-diolfollowedbyhydrolysisofester利莫那班，减肥药

Thecoreofthestructureisapyrazole.Therefore,themostimportantpartistheconstructionofthepyrazolering.

Buthowtogetthepyrazole?Ageneralmethodforthispurposeisthecondensationofa1,3-diketonewithhydrazine.Lithiumbis(trimethylsilyl)amide

新诺明，磺胺甲基异恶唑，广谱抗菌剂）的合成3.61,5－二羰基化合物的拆开

迈克尔（Michael,A）缩合，也称为迈克尔反应，是合成1，5－二羰基化合物的重要反应。请回忆这个反应的机理：提供活泼氢的化合物主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。α，β-不饱和羰基化合物是：α，β-不饱和醛，酮酯，酰胺；还有α，β-不饱和的腈，硝基物，砜等。迈克尔（Michael,A）缩合，也称为迈克尔反应有时两种切断中只有一种是可能的，例如：合成这样的拆分之所以好，因为：①它给出一个稳定的负离子；②两种原料都可以方便的用以前介绍的方法制备。有时我们必须在两种反应机理上选择合理的切断，如：两条路线都是可取的，而且都返回到相同的三种原料。A路线使用了稳定负离子的迈克尔反应，所以更可取。ABMichaeladditionisveryimportantinsomelongsyntheticprocesses.5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione的逆合成分析1,7-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydronaphthalen-2(3H)-one的逆合成分析合成：1，4－二苯基－2,6－二氧代哌啶－3－羧酸乙酯Example甲醛及胺和丙酮先生成曼尼希碱（MannichBase），再利用曼尼希碱受热会分解成烯酮的特性。使在反应中发生，并随即用于迈克尔反应中MannichBaseMannichReaction：反应过程β-胺基酮（醛）对于不对称酮，缩合主要发生在取代程度较高的α位上。67％33％MannichReaction：Mannich缩合反应产物是一个潜在的Michael加成反应的底物Homework练习1：尼索西汀：百忧解，用于治疗抑郁症。练习2：氯丁替诺：中枢性镇咳药。注意反应的区域选择性3.7－羟基羰基化合物的拆开1．α-羟基酸

迄今为止，所有的二基因切断都是有合理的合成子，这些合成子都在在适当的位置上借助官能团来稳定的负离子和正离子。但是，这种情况并不是一成不变的。如：α-羟基酸的拆分+CN-+HCHO实际上，其反应机理是产生被氰离子所捕获的亚胺中间体：α-aino-nitrile氰离子也参加了生成α－羟基酮的特殊反应：这个负离子在可和另一个苯甲醛分子反应，最终给出α－羟基酮：BenzoinCondensation即著名的安息香缩合BenzoinCondensationAcylAnionEquivalents2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dienone2．α－-羟基酮的拆开1〕Na,NH3(l)3-hydroxy-3-methylbutan-2-one+OCHOOHOCOHCH4-氧代戊酸制备1，2—二醇的最好方法是将烯烃用OsO4或KMnO4之类的试剂进行羟基化反应。烯烃可以从Wittig反应制得。1，2－—二醇可以用下列方式拆开：Wittig反应

3．1，2－二醇TM150的合成对称二醇化合物可用游离基反应制取。酮醇缩合，此反应也产生1，2－二氧化的碳架：酮醇缩合acyloinreaction一些重要的不合逻辑的亲电试剂：

α-卤代羰基化合物and环氧化物

3．81.4－和1，6－二羰基化合物的拆开

H+,CH3CCH2CH2CCH3OO1.1.4－二羰基化合物的拆开CO2EtO+BrO2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：HowwouldyoumakeFacorskiirearrangement是烯胺进攻活泼的α－羰基卤代物而不是羰基本身。Enamine烯胺在有机合成中的应用与烯醇比较起来，烯胺可以看作是一个“氮烯醇式”，也可以在碳-碳双键上发生反应，从而在羰基α-位碳原子上引入各种基团，在有机合成中应用广泛。烯胺的制备常用的用于制备烯胺的仲胺合成烯胺的区域选择性烯胺在有机合成中的应用他扎朵林：镇痛药注意缩合反应的区域选择性ONHH+NOBrH+H2O1)2)OOO2.－羟基羰基化合物≡Example不合逻辑的合成子我们只需找出亲电试剂即可。因为：这样的反应可用臭