心血管系统药物

第十章心血管系统药物学习目标

1.掌握：硝苯地平、盐酸普萘洛尔、卡托普利、呋塞米、氢氯噻嗪、盐酸美西律等的化学结构、理化性质和用途。

2.熟悉硝酸异山梨酯氯沙坦洛伐他汀等药物的化学结构特点、理化性质和用途。

3.了解：苯磺酸氨氯地平、吉非贝齐等的结构特点及用途；苯氧乙酸酯降血脂药的构效关系。心血管系统是一个封闭的管道系统，由心脏和血管所组成。心脏是动力器官，血管是运输血液的管道。通过心脏有节律性收缩与舒张，推动血液在血管中按照一定的方向不停地循环流动，称为血液循环。血液循环是机体生存最重要的生理机能之一。由于血液循环，血液的全部机能才得以实现，并随时调整分配血量，以适应活动着的器官、组织的需要，从而保证了机体内环境的相对恒定和新陈代谢的正常进行。循环一旦停止，生命活动就不能正常进行，最后将导致机体的死亡。心血管系统包括心脏、血管及血液，系统受多种调节系统控制，如植物神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和体液等调节，其中任何一个环节出现问题，都会导致心血管疾病的发生。由于心血管疾病病变部位广泛、病变种类多样、病变患者众多，因此是一类严重危害人类健康的疾病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、高血压和心力衰竭等，是目前人类死亡的首因，成为名副其实的人类健康“头号杀手”。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因之首。卫生部通报指出，中国心脑血管病死亡已占总死亡构成的41%，每年约200万人死亡与高血压有关。

第一节抗心绞痛药第二节抗心律失常药

第三节抗高血压药第四节调节血脂药物第五节强心药

第一节抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。特点为前胸阵发性、压榨性疼痛，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，劳动或情绪激动时常发生，每次发作持续3～5分钟，可数日一次，也可一日数次。本病多见于男性，多数40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见诱因。

治疗的措施：增加供氧量或减少耗氧量，目前临床上以降低心肌耗氧量的药物为主。抗心绞痛药分类NO供体药物钙通道阻滞剂类β受体拮抗剂心绞痛的分类①劳累性心绞痛（anginaofeffort)

②自发性心绞痛（anginapectorisatrest）

③混合性心绞痛（mixedpatternofangina）抗心绞痛药作用机制1舒张血管、↓心率、↓左室舒张末压→↓耗氧。2舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布→冠脉供血↑→↑供氧。3促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。（一）NO供体药物NO激活鸟苷酸环化酶，引起环磷鸟苷水平升高，激活环磷鸟苷蛋白酶，导致蛋白磷酸化状态改变，血管平滑肌松弛、血管扩张：回心血量减少，心肌耗氧量降低。硝酸酯及亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药物，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、亚硝酸异戊酯。作用机制：释放血管内皮舒张因子（即NO），使血管平滑肌松弛，血管扩张。故本类药物又名NO供体药物。连续使用硝酸酯类药后易产生耐受性，原因是此类药物消耗体内巯基。为防止产生耐受性，用药同时可与富-SH的化合物1,4-二巯基-3,3-丁二醇配伍使用。NO的“前世今生”

NO主要来源于煤炭及石油的燃烧、工业产生的废气、汽车的尾气。因NO排放到空气中会污染空气，形成光化学烟雾或形成酸雨，危害人类健康和破坏人类生活环境，所以NO以前一向都是名声不好。但自上世纪80年代中期发现其在体内的生理效应后，NO的境遇完全改变。1992年被著名的Science杂志评为年度“明星分子”，三位美国学者因发现NO是心血管系统的信使分子而获得1998年诺贝尔生理学或医学奖。

NO目前在医药界倍受重视，因其不仅具有重大的理论价值，而且还有广阔的应用前景。亚硝酸异戊酯最先用于抗心绞痛药物硝酸甘油抗心绞痛本类药物的首选硝酸甘油的剂量与不良反应

人们最初试用硝酸甘油治疗心绞痛时发现会出现严重的头疼现象，经过反复临床验证，最终发现问题在剂量方面：仿照亚硝酸异戊酯100～300mg的剂量使用，而硝酸甘油只需0.5～1mg即可，剂量过大则出现上述不良反应。丁四硝酯戊四硝酯硝基增多，作用维持时间延长硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯维持时间仍然较长易透过血脑屏障最大特点：无首过效应，生物利用度达100%（二）钙通道阻滞剂离子通道的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标影响离子通道的药物离子通道

–影响心脏的自律性搏动

–还影响血管扩张和收缩影响离子通道的药物用于

–减慢心率

–扩张血管

–抗心绞痛离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道······钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。心肌收缩力减弱，心律减慢，耗氧量下降；血管平滑肌松弛，血管舒张，血压下降。钙通道阻滞剂特点有选择性和非选择性之分与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①1,4二氢吡啶类:硝苯地平②芳烷基胺类:维拉帕米③苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明1.1,4-二氢吡啶类共同结构：二氢吡啶环。是使用最早、应用最广、特异性最高、作用最强的钙拮抗剂。临床应用广泛：用于治疗心绞痛、高血压和心律失常等。硝苯地平尼群地平尼莫地平氨氯地平更高的血管选择性减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强抗动脉粥样化作用针对某些特定部位的血管系统研究方向二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1)1,4-二氢吡啶环是活性必需基团，若是吡啶环或六氢吡啶环，则活性消失；2)C3、C5位上的羧酸酯是活性必需基团；若C4是手性碳，则选择性更高；3)C4上取代基与活性关系依次是：苯环>环烷基>甲基>氢；苯环上临位或间位有吸电子基团，活性较大。2苯并硫氮卓类盐酸地尔硫卓对冠状动脉和侧支循环具有较强的扩张作用，也有减缓心率作用；长期服用，对预防心血管意外的发生是有效的，没有耐药性或明显的副作用。3芳烷基胺类主要药物有维拉帕米和加洛帕米，左旋体活性大于右旋体。两者均是由罂粟碱进行结构改造时发现的，其结构和活性都与罂粟碱有关。维拉帕米加洛帕米罂粟碱4非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）p58抗组胺药－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名典型药物（一）硝酸甘油化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯。NO供体药物本品为淡黄色、不透明的油状液体；无臭，味甜。具挥发性和吸潮性。吸潮后成塑胶状。具硝酸酯类的通性：受到撞击或高热时易发生爆炸。酯：在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶液中容易水解。鉴别：碱溶液中水解生成硝酸根离子和丙烯醛，前者在硫酸酸性溶液中与二苯胺作用生成深蓝色醌型化合物；后者有恶臭味。本品因首过效应明显，生物利用度仅8%，所以须舌下含服，1~3分钟起效，是预防和治疗各型心绞痛的首选药物。也可用于支气管哮喘、肾绞痛和胆绞痛等。首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。某些药物口服后在通过肠粘膜及肝脏而经受灭活代谢后，进入体循环的药量减少、药效降低效应。因给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。（二）硝酸异山梨酯

化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。又名消心痛。NO供体药物

1.制备山梨醇在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化即得。

2.鉴别本品加水和硫酸，混匀放冷，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁试液，液层接界面呈棕色环。

注：加水和硫酸是使其水解成硝酸，氧化硫酸亚铁呈棕色。3.稳定性硝酸酯类通性：受热或受到撞击易发生爆炸。本品的结晶有稳定型与不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型放置几天可转变为稳定型。酯：干燥状态较稳定，但在酸、碱溶液中容易水解。4.临床应用本品有扩张冠脉作用，舌下含服用于治疗心绞痛急性发作，口服用于预防心绞痛发作。临床也用于冠状循环功能不全、心肌梗死等疾病的预防和治疗。

（三）硝苯地平化学名：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。又名心痛定、硝苯吡啶。1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂Nifedipine的发现1882Hantzsch

合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物

1.性状本品为黄色结晶性粉末；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；mp171℃~175℃。

2.鉴别本品以丙酮溶解，加20％氢氧化钠溶液，振摇，溶液显橙红色。3.稳定性本品遇光极不稳定，发生光化学歧化反应，降解物均对人体有害，故在生产、储存和使用过程中均应遮光、密封。Nifedipine的合成对称结构Hantzsch反应以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇回流中制备

4.体内代谢首过效应较弱（酯的空间位阻较大），口服几乎完全被肠道吸收，作用维持时间长，达6~7h，作用强大，为硝酸甘油的20倍。在体内经肝代谢，代谢物均无活性，70%~80%由肾排泄。

5.临床应用本品有强烈的扩张血管作用。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，为顽固性、重度高血压的首选。（四）苯磺酸氨氯地平.含有一个手性碳，左旋体的降压活性是右旋体的1000倍，是我国用于独立知识产权的抗高血压药物。本品用于治疗稳定型心绞痛，主要用于治疗高血压。1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂

（五）盐酸地尔硫卓化学名：顺-（+）-5-[（2-二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮盐酸盐苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂结构特点手性药物，用其（＋）-顺式D异构体白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水、甲醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中不溶；mp207.5℃~212℃。水溶液显氯化物的鉴别反应。首过效应较大，生物利用度为25%~60%；存在肝肠循环，使其作用维持时间延长。本品为高度特异性的钙通道阻滞剂，具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用，广泛用于治疗包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病及陈旧性心肌梗死引起的心绞痛。盐酸地尔硫卓（六）盐酸维拉帕米

化学名：（±）-α-[3-[[2-（3,4-二甲氧苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐。又名异搏定、戊脉安。芳烷基胺类钙通道阻滞剂人工合成的罂树碱衍生物结构特点（属苯烷胺类化合物）通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子二个烷基手性碳原子应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用本品为白色粉末；无臭；在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解；mp141℃~145℃。游离碱维拉帕米为黏稠油状液体，淡黄色。本品水溶液加硫氰酸铬铵试液，生成淡红色沉淀。其水溶液显氯化物的鉴别反应。本品临床上用于治疗心律失常和抗心绞痛。第二节抗心律失常药心律失常：由于冲动形成或冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是严重的心脏疾病。心律失常的分型：

缓慢型心律失常

快速型心律失常正常心律：

窦性心律

频率：60-90次/分

规则：相等时间间隔快速型心律失常

窦性心动过速房性早搏室上性心动过速心房扑动和颤动室性早搏室性心动过速抗心律失常药作用于心肌细胞膜的离子通道，改变心肌的电生理特性，从而抑制异常冲动形成，或影响异常冲动传导。心脏自律性异常或冲动传导障碍心动过速和心动过缓心动过速——本章药物：通过影响心肌细胞的Na＋、Ca2＋、K＋等的转运，纠正电生理异常而发挥作用心动过缓－阿托品、肾上腺素、起搏器0期（去极过程）1期（快速复极初期）2期（坪或平台期）3期（快速复极末期）4期（非自律细胞称静息期、自律细胞称舒张期）/xinjishu/phy/cycle/htm/CS-rigt102.htm/xinjishu/phy/P-index.htm钠通道开放，大量钠离子内流，导致膜电位迅速升高，去极化形成动作电位0相钙内流，舒张期自动去极化钾离子外流,收缩细胞复极化,3期钾离子外流，钙离子内流,平台区域，不应期,2期钾离子外流,1期Ⅰ类

钠通道阻滞剂阻滞钠通道

ⅠA类

适度阻滞钠通道如：奎尼丁

ⅠB类

轻度阻滞钠通道如：利多卡因

ⅠC类

明显阻滞钠通道如：普罗帕酮Ⅱ类

β受体拮抗剂

抑制交感神经活性如：普萘洛尔Ⅲ类

钾通道阻滞剂

延长ERP和APD如：胺碘酮Ⅳ类钙通道阻滞剂阻钙离子缓慢内流如：维拉帕米一、钠离子通道阻滞剂分布于心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用，当受到刺激时，钠通道开放，大量钠离子内流，导致膜电位迅速升高，去极化形成动作电位0相；钠离子通道阻滞剂：可抑制钠离子内流，抑制心肌细胞动作电位振幅，减慢传导，延长有效不应期，而抗心律失常分IA、IB、IC三类（一）概述

ⅠA类药物：适度阻滞钠通道，降低去极化的最大速率，延长动作电位时程。代表药：奎尼丁、普鲁卡因胺。奎尼丁普鲁卡因胺金鸡纳树皮中提取的生物碱治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。用电子等排原理由局麻药普鲁卡因的结构改造而成，即由-NH-取代-O-。作用类似奎尼丁，但更安全。ⅠB类药物：轻度阻滞钠通道，降低去极化的最大通量，缩短动作电位时程。代表药：利多卡因、美西律。利多卡因是一个常用的局部麻醉药。各种室性心律失常的首选药。利多卡因美西律美西律原是抗惊厥药和局麻药。1972年发现抗心律失常作用，临床用于室性心律失常。ⅠC类药物：明显阻滞钠通道，降低去极化的最大速率，对动作电位时程没有影响。代表药：普罗帕酮，氟卡尼普罗帕酮抗心律失常。结构与普萘洛尔类似，兼有β-受体阻滞作用和钙拮抗作用。氟卡尼二、β－受体拮抗剂有苯乙醇胺和芳氧丙醇胺二种类型，降低心脏的兴奋性，使得心率减慢。临床用于抗心律失常，还可以缓解心绞痛、降血压等。普萘洛尔阿替洛尔拉贝洛尔普萘洛尔阿替洛尔拉贝洛尔三、钾通道阻滞剂本类药能选择性地延长有效不应期（ERP）和动作电位时程（APD），选择性在作用于心房肌、心室肌和浦肯野纤维细胞，对传导速度影响较小。钾通道是最复杂的一大类离子通道，广泛分布于各类组织细胞中。作用于心肌细胞的电压敏感性钾通道阻滞剂，使K+离子外流速率减慢，心律失常消失，恢复窦性心率。主要药物有胺碘酮。四、钙离子通道阻滞剂地尔硫卓维拉帕米抑制钙内流，降低心脏舒张期自动去极化，使窦房结的发放冲动减慢，减慢传导，延长不应期。（一）盐酸普鲁卡因胺有引湿性；易溶于水。盐酸普鲁卡因，p11IA钠通道阻滞剂比普鲁卡因稳定，但可以发生水解，产物是对氨基苯甲酸和二乙胺基乙胺。含有伯氨基，易被氧化；可以发生重氮化-偶合反应。有不良反应，现仅用于危及生命的室性心律失常。（二）盐酸普萘洛尔又名心得安。为非选择性β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，对β1和β2受体均有拮抗作用。β受体拮抗剂具有碱性，可与盐酸成盐。左旋体活性强；对热稳定，但对光和酸敏感；在酸性条件下侧链氧化分解；与硅钨酸试液反应得到淡红色沉淀；临床上多用于心律失常，也可用于心绞痛和高血压（三）盐酸美西律化学名：（±）-1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐。又名慢心律、脉律定。IB钠通道阻滞剂

1.鉴别本品水溶液加碘试液生成红棕色复盐沉淀（伯胺结构）。本品水溶液显氯化物的特征反应。

2.体内代谢本品口服几乎完全吸收，2~4h作用达高峰，维持时间6~8h。主要在肝内代谢，少部分以原形从尿中排出，而大部分则被代谢成各种羟基化合物。

3.临床应用本品具有抗心律失常作用，还有抗惊厥和局部麻醉作用，临床主要用于急、慢性室性心律失常，特别是对心肌梗塞急性期患者疗效更好。化学名：3-苯基-1-[2-[3-（丙氨基）-2-羟基丙氧基]苯基]-1-丙酮盐酸盐。又名心律平。（四）盐酸普罗帕酮IC钠通道阻滞剂白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水中极微溶解；有紫外吸收；mp171℃~174℃。酮基：能与羰基试剂生成鲜艳颜色沉淀，如与二硝基苯肼试液生成金黄色沉淀。水溶液显氯化物的特征反应。本品具有抗心律失常作用，同时具有β受体阻滞作用和微弱的钙拮抗作用。临床上用于防治室性或室上性心律失常，口服用于室性早搏、房性早搏、心房纤颤和心房扑动。（五）盐酸胺碘酮化学名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。又名乙胺碘呋酮，胺碘达隆。钾通道阻滞剂酮基：与羰基试剂2,4-二硝基苯肼反应生成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀。有机碘：加硫酸微热、分解、氧化，产生紫色的碘蒸气。显氯化物的特征反应。口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，一般1周左右才显效，维持时间长，半衰期长达9~44天，分布广泛，在多种器官和组织内可蓄积。广谱抗心律失常药。选择性阻滞钾通道，延长房室结、心房肌和心室肌的APD和ERP，还有抗颤作用及扩张冠状血管的作用。适用于各种原因引起的室上性和室性心律失常，如心房纤颤、心房扑动、心动过速及预激综合症等。第三节抗高血压药概述高血压高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六次会议报告理想血压：<120/80mmHg

正常血压：<130/85mmHg正常高限：<130～139/85～89mmHg

高血压：≥140/90mmHg(18.7/12.0kPa)1级：收缩压140-159mmHg

或舒张压90-99mmHg2级：收缩压160-179mmHg

或舒张压100-109mmHg3级：收缩压≥180mmHg

或舒张压≥110mmHg高血压分型：

高血压原发:90-95%继发:5-10%肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠直接并发症脑血管意外,肾功衰竭,心力衰竭,冠心病形成动脉血压的基本因素：

心输出量

心功能回心血量血容量外周血管阻力血压的调节交感神经－肾上腺素系统肾素－血管紧张素系统血管内皮松弛因子血管舒缓肽－激肽前列腺素系统对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗。高血压是一种最常见的心血管疾病。血压高低受各种因素综合调控，主要有自主神经系统、RAAS、内皮素系统等，其中某环节失调即会引发高血压。抗高血压药又称为降压药，能有效降低血压。降压药意义：降低血压并减轻或预防由高血压引起各种并发症，保护心、脑、肾等重要器官不受损伤，降低发病率和死亡率，延长患者的生命和提高患者的生命质量。

按药物作用部位和作用机制分类一.作用于自主神经系统的药物二.血管扩张药物三.影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物四.作用于离子通道的药物五.利尿药1、作用于神经末梢的药物2、作用于中枢神经的药物3、神经节阻断剂4、肾上腺素能受体阻断剂1、酞嗪衍生物2、神经节阻断剂1、血管紧张素转化酶抑制剂2、血管紧张素II受体拮抗剂（一）作用于自主神经系统的药物1、作用于神经末梢的药物本类药物的降压机制：干扰递质NA（去甲肾上腺素）的各过程，最终使末梢递质耗竭，无法传递神经冲动到效应器，造成交感神经功能减弱，因而血管扩张，心率减慢、血压降低。代表药物：利血平。一种生物碱，最早应用于临床的抗高血压药物。对光和热敏感，易发生差向异构化生成无效的异构体；在光或酸催化下氧化脱氢，最终可以生成褐色和黄色聚合物，保存需要避光。水解生成利血平酸；降压作用缓慢、温和、持久，用于早期轻中度高血压，尤其适用于伴精神紧张的病人。利血平（二）、作用于中枢的抗高血压药本类药物主要作用于中枢性交感神经，激动中枢α2受体，抑制交感神经冲动传出而降压。代表药物：可乐定、莫索尼定和甲基多巴。甲基多巴甲基多巴在体内代谢为去甲肾上腺素，强烈激动中枢α2受体而降压。降压作用温和且持久。α-氨基酸结构：与茚三酮试液显深紫色。

盐酸可乐定化学名：2-[（2,6-二氯苯基）亚氨基]咪唑烷盐酸盐。又名氯压定、可乐宁。

1.性状白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水或乙醇中溶，在乙醚中不溶；mp311℃~318℃。游离可乐定为白色沉淀，mp141℃~148℃。异构体：存在亚胺型和氨基型两种互变异构体，通常以亚胺型为主。2.鉴别本品加亚硝基铁氰化钠溶液、氢氧化钠试液和碳酸氢钠，振摇后呈紫色，放置后颜色更深。本品水溶液显氯化物的特征反应。

3.体内代谢易透过血脑屏障进入中枢。约一半药物在肝内代谢，使咪唑环裂解而失效，其余自肾以原形排泄。

4.临床应用用于中度和重度高血压，降压作用迅速，与氢氯噻嗪合用可减轻副作用和降低用药量。因能抑制胃肠道的分泌和蠕动，所以尤其适于有消化溃疡病的高血压患者。吗啡类毒品的戒毒药。（三）、神经节阻断药主要是与乙酰胆碱竞争受体，阻断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。降压作用强，但缺少选择性，副作用较多，现已少于。代表药物：美卡拉明

(四).肾上腺素受体阻断药

α1受体阻断药哌唑嗪

β受体阻断药普萘洛尔

α、β受体阻断药拉贝洛尔α受体阻断药选择性的阻断与血管收缩有关的α受体，β受体不受影响，血管舒张导致血压下降。如酚妥拉明。β受体阻断药竞争性的与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，心率下降，心肌收缩力减弱，耗氧量下降；用于心律失常、心绞痛和高血压等。代表药普纳洛尔适用于：各种不同严重程度高血压，尤其心率较快的中青年患者或合并心绞痛，老年人高血压疗效相对较差不良反应：心动过缓影响生活质量撤药综合症禁用：支气管哮喘、心衰、病窦、传导阻滞、糖尿病，外周血管痉挛二、血管扩张药物直接作用于血管平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力，降低血压。主要是酞嗪类衍生物：

布屈嗪肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪NO供体药物

硝普钠肼屈嗪：该类药物最先使用，中等强度的降压药。双肼屈嗪：作用较缓慢、持久。托屈嗪：前提药物，副作用小。布屈嗪：作用时间长、对心脏刺激小

硝普钠：抗心绞痛、降血压肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节中具有重要的作用。目前用于临床的药物主要有两类：①血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。常用药物有卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利等。②血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂。常用药物有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。RAAS在调节血压方面起重要作用。在RAAS不同阶段抑制或阻断某些活性物质（如肾素、ATⅠ转化酶、ATⅡ受体等）都可达到降压目的。目前用于临床的两类药物（即ACEI和ATⅡ受体拮抗剂）。肾素抑制剂是开发抗高血压药物的一个方向，目前这类药物多是肽类。血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素ACE+ATⅡ受体直接收缩小动脉促NA分泌促醛固酮释放血压升高肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS或RAS）调节血压示意图①血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。能够抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II。常用药物有卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利等。依那普利卡托普利福辛普利赖诺普利②血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂。能够直接拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，不影响缓激肽的水平。常用药物有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦（一）卡托普利化学名：1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巯甲丙脯酸。血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利

1.制备合成方法：以2-甲基丙烯酸为原料与卤化氢加成反应，产物与氯化亚砜反应得3-卤代-2-甲基丙酰氯，与L-脯氨酸酰化制得卤甲丙脯酸，与氢硫酸铵反应即得本品。4.稳定性结晶固体稳定性好，醇溶液中较稳定；但本品结构中的-SH有还原性，其水溶液，易二分子键合生成二硫化物。加入抗氧剂或螯合剂可延缓氧化。3.鉴别与亚硝酸钠晶体和硫酸混合试液作用显红色。2.性状有类似蒜的特臭，味咸；在水中溶解；mp104℃~110℃5.临床应用和不良反应广泛用于各种原发性高血压和充血性心力衰竭。有咳嗽、皮疹、瘙痒、味觉障碍等副作用。（二）马来酸依那普利化学名：N-[（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。又名恩那普利、苯丁酯脯酸。血管紧张素转化酶抑制剂马来酸依那普利烯键：滴加高锰酸钾试液，紫红色即消失。酯键：水溶液易发生水解，水溶液在pH3时最稳定。本品结构不含-SH。本品为前体药物，口服后在体内水解为活性物质苯丁羟脯酸（依那普利那），强烈抑制ACE，从而降低血压。本品抑制ACE作用比卡托普利强10倍，且作用更持久。临床用于治疗各型高血压及充血性心力衰竭。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂本类药物可以阻断ATⅡ所产生的各种药理作用。本类药物选择性高，可避免因BK蓄积而引起的咳嗽，这方面优于ACEI类降压药，1994年上市，在全世界抗高血压药物中销量排位第三。（三）氯沙坦

又名科索亚。淡黄色结晶；mp183.5℃~184.5℃。四氮唑环1位N具酸性，强度中等，可与碱成盐，临床用其钾盐。口服吸收良好，不受食物影响，几乎不透过血脑屏障，经肝代谢，代谢产物有活性物质和无活性物质，其中活性物质为甲酸衍生物。ATⅡ受体拮抗剂，临床上用于治疗各型原发性高血压，妊娠期女性禁止使用。第四节调节血脂药物

按作用机制分类

一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂二、苯氧乙酸类三、烟酸及其衍生物类

调血脂药又称动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)，血脂水平长期较高，血脂及其分解产物沉积在血管壁上，使得血管通道变窄，弹性减小，最后导致血管堵塞。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。㈠AS危险因素传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖非传统的危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能

1.胆固醇（Ch）：占大约体重的2%，主要在肝脏和肠粘膜合成，有近30步酶促反应，其中HMG-CoA还原酶为合成的限速酶。

胆固醇的生理功能：转变为胆汁酸，转变为7-脱氢胆固醇，继而可转变为维生素D3；转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生理功能。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能

2.甘油三酯（TG)：内源性TG可由肝脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解，供给机体能量。TG还是机体储存能量的方式，有助于脂溶性维生素A、D、E、K的吸收利用，TG还可以保持机体体温，对重要器官起支持和固定作用。（三）脂蛋白代谢⑴脂蛋白的正常代谢⑵脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病高脂蛋白血症

↓

AS↓

心血管疾病

(冠心病)

（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病

高脂血症血浆胆固醇水平增高，是冠心病发病的重要原因:正常人血总胆固醇

＜200mg/dl(5.2mmol/L)临界高胆固醇血症

200~219mg/dl(5.2~5.69mmol/L)高胆固醇水平＞220mg/dl(5.72mmol/L)低HDL水平:

HDL－C若＜35mg/dl(0.91mmol/L)HDL－C应＞40mg/dl(1.04mmol/L)

（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病

正常人血LDL-C＜120mg/dl(3.12mmol/L)临界LDL-C121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)增高LDL-C

＞140mg/dl(3.64mmol/L)正常人血TG＜150mg/dl(1.70mmol/L

）血TG增高＞150mg/dl(1.70mmol/L)（一）概述一、羟甲戊二酰辅酶（HMG-CoA

）A还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶为体内胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂类药物选择性地抑制该酶活性，从而阻断体内胆固醇合成。本类药物是调血脂药研究的一个突破性进展。HMG-CoA还原酶抑制剂的发现和发展过程简介上世纪七十年代初，日本科学家在霉菌代谢物的研究中意外地发现了一种物质，该物质能抑制HMG-CoA还原酶的活性，显著降低胆固醇水平，该物质后来命名为美伐他汀（mevastatin）。美伐他汀的发现，是人类调血脂药物研究的一个里程碑。各国投入大量的人力和物力开发HMG-CoA还原酶抑制剂。在短短的十几年时间里，硕果累累，开发出了十几个目前临床常用药物。其中洛伐他汀是由美国默克公司开发的首个上市的他汀类药物。

第一代洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀第二代第三代阿托伐他汀（二）典型药物洛伐他汀化学名：

（S）-2-甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-[（1S,2S,6R,8S,8αR）-1,2,6,7,8,8α-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。

白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味，略有引湿性；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙腈或乙醇中略溶，在水中不溶；在230nm、238nm、246nm的波长处有最大吸收（乙腈）。本品是前体药物，结构中具有内酯环，口服后可被水解为较稳定的β-羟基酸而显效。体外内酯环也不稳定，在酸性或碱性溶液中可迅速水解为β-羟基酸。洛伐他汀

内酯环上的羟基在与空气中的O2发生氧化反应，生成吡喃二酮衍生物，光照促进其氧化。侧链酯键由于空间位阻效应而较稳定，不易水解。本品能降低血中胆固醇，并能增加HDL，用于高胆固醇血症为主的高脂血症。不良反应较少且轻微。临床上用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也用于预防冠状动脉粥样硬化氟伐他汀本品的作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。

含有2个手性碳，临床用其赤型异构体，其中（3R，5S）活性最强。水溶性好，直接抑制肝HMG-COA还原酶临床上用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。阿托伐他汀化学名：

[R-（R*,R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯胺基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。立普妥

体内代谢：主要由细胞色素P450代谢，代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种β-氧化物，原药及代谢物在肝脏和肝脏外代谢后98％随胆汁排出。半衰期为20~30h。本品临床常制成钙盐使用，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；防治冠心病和脑中风。阿托伐他汀二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药（一）苯氧乙酸类1.概述胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料，因此人们合成了大量的乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的。最终发现苯氧乙酸类衍生物有较强的降低胆固醇的作用。目前临床上常用的本类药物有30多个。氯贝丁酯本类药物中最先用于临床的药物，但因不良反应较多，尤其是会造成胆结石，所以目前临床上少用。苄氯贝特非诺贝特吉非罗齐非卤代的苯氧戊酸衍生物

苯氧乙酸类化合物的构效关系：1、苯环上2,5位或3,5位以甲基、甲氧基或氯取代，有较强的降低甘油三酯的作用。2、中间以3个以上碳原子为佳3、R1、R2为双甲基，降脂作用最强4、短链脂肪酸或酯是活性必需的基团。2.典型药物非诺贝特化学名：2-甲基-2-[4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸异丙酯。又名普鲁脂芬。白色或类白色结晶性粉末；在三氯甲烷中极易溶解,在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；在286nm的波长处有最大吸收（无水乙醇）；mp78℃~82℃。非诺贝特

有机氯，经氧瓶燃烧后显氯化物的特征反应。酯结构，因空间位阻大而较稳定。若在醇制氢氧化钾中加热，也可水解。本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。氯贝丁酯又名冠心平、安妥明无色或淡黄色液体；有特臭对光敏感，颜色逐渐变深，需要避光保存；鉴别反应：酯键乙醚溶液加盐酸羟胺和氢氧化钾的饱和乙醇溶液，水浴加热，水解后加稀盐酸，最后加三氯化铁显紫色。（氯贝酸与铁离子）口服吸收良好，水解产物为活性产物氯贝酸；用于高脂血症、尿崩症，改善视力和眼底病变。吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，几乎不溶于水和酸性溶液，溶于碱性溶液；室温下稳定。口服吸收快而完全，代谢:苯环上甲基的强化、羧基化以及原药与葡萄糖醛酸结合成酯。临床上用于高三酰甘油血症，伴有高血压、冠心病的高脂血症。（二）烟酸及其衍生物烟酸是一种水溶性B族维生素（VitPP），临床用于治疗糙皮病。之后发现有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。但烟酸有较大的刺激性，通常将其制成酯的前药使用。烟酸类药物的作用机制与维生素作用无关。作用机制：抑制脂肪的分解，减少游离脂肪酸的含量，从而减少甘油三酯和VLDL的合成释放；直接抑制胆固醇的合成。戊四烟酯R=阿昔莫司环烟酯尼可莫尔烟酸类似物，作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用。第五节强心药CHF：指心脏病发展到一定程度，心脏即使充分发挥代偿机制仍然不能泵出足够的血液以满足全身组织需要而产生的一种综合症。强心药是临床治疗CHF的主要药物。根据作用机制和化学结构，强心药分为四类1.强心苷类2.磷酸二酯酶抑制剂3.β1受体激动剂4.钙敏化剂一、强心苷类使用历史悠久。广泛地分布在有毒的植物或动物中。能选择性地作用于心脏，抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，使心肌收缩作用加强。强心苷安全范围极窄。因合成药物效果不理想，所以仍为治疗CHF的重要药物。本类药物临床用药主要有去乙酰毛花苷、地高辛。天然强心苷类药物使用历史概况人类使用含强心苷类植物的历史久远。在