第三章-药物的杂质检查2

第三章

药物的杂质检查2/1/20231基本要求一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、熟悉色谱法检查杂质的一般方法和原理。三、了解特殊杂质检查的方法和原理及热分析在药物分析中的应用。2/1/20232第1~2节杂质和杂质限量检查一、药物的纯度

指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。2/1/20233无效异构体II无效异构体III2/1/20234（一）什么是药物的杂质无治疗作用影响药物疗效和稳定性对人体有害 氯化物、硫酸盐水分砷盐、重金属（处方中各种附加剂不称杂质）2/1/20235（二）杂质的分类（1）一般杂质分布广泛，多数药物含有的（检查方法收载于药典附录）如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分1.按来源分类2/1/20236（2）特殊杂质某一个或某一类药物在生产或贮藏过程中引入的杂质如阿司匹林中的游离水杨酸异烟肼中的游离肼 （检查方法收载在药典正文项下）2/1/202372.按结构分类3.按性质分类无机杂质、有机杂质信号杂质、有害杂质如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐2/1/20238二、药物中杂质的来源（一）生产过程中引入3、生产设备，工具，器皿2、生产中所用试剂，溶剂1、原料，中间体，副产物2/1/20239（二）贮存过程中引入药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合、潮解和发霉等。如：医用麻醉乙醚久置易氧化成醛及过氧化物。2/1/202310例1、药物及其制剂的成分中不属于杂质范畴的是

A、药物中的残留溶剂

B、药物中的多晶型

C、药物合成中的副产物

D、阿司匹林中的游离水杨酸

E、维生素AD胶丸中的植物油2/1/202311三、杂质的限量检查（一）杂质限量（不影响疗效、稳定性及无毒性）允许药物含有杂质的最大量（二）杂质检查法限量检查法一般不要求准确测定含量只检查杂质是否超过限量2/1/202312供试品供试液对照品对照液平行操作色斑比较色斑颜色比色浑浊比浊杂质最大允许量2/1/202313杂质量药品合格药品不合格杂质限量＜杂质量＜含量测定法灵敏度法标准对照法2/1/202314（三）杂质限量的表示方法（1）百分之几（%）（2）百万分之几

（ppm

或10－6）

partpermillion2/1/202315（四）杂质限量的计算方法VCML2/1/2023162/1/2023172/1/202318对乙酰胺基酚中氯化物的检查：取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl）制成的对照液比较，浊度不得更大。问氯化物限量为多少？2/1/202319葡萄糖中重金属的检查：取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属量不得过百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10ug的Pb）？2/1/202320溴化钠中砷盐的检查：本品依法检查，应取标准溶液2.0ml（每1ml相当于1ug的As）制备砷斑，含砷量不得过0.0004%。问应取供试品多少克？2/1/202321

96：79、检查维生素C中的重金属时,

若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml2/1/20232297：71、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的

As）制备标准砷斑，砷盐限量为

0.0001％，应取供试品的量为

A、0.20gB、2.0gC、0.020gD、1.0gE、0.10g2/1/20232398：87、药物纯度合格是指

A、含量符合药典的规定

B、符合分析纯的规定

C、绝对不存在杂质

D、对病人无害

E、不超过该药物杂质限量的规定2/1/20232498：88、检查某药品杂质限量时，称取供试品W(g)，量取待检杂质的标准溶液体积为V(ml)，浓度为c(g/ml)，

则该药品的杂质限量是

A、W/(c·V)×100%B、c·V·W×100%C、V·c/W×100%D、c·W/V×100%E、V·W/c×100%2/1/20232599m：137、杂质限量常用的表示方法有

A、mol/LB、MC、百分之几

D、百万分之几

E、ng2/1/202326例1、药物中含有超过限量的杂质，就可能使

A、理化常数超过规定范围

B、外观发生变化

C、含量偏低或活性降低

D、毒副作用增加

E、鉴别反应不明显2/1/202327例2、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10mI与水适当使成25ml，依规定方法检查重金属，与1.0ml标准铅溶液（10g/ml）用同法制成的对照液比较，不得更深。重金属限量应为

A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百万分之三

E、百万分之十2/1/202328一、氯化物检查法

c·VW（一）原理第三节一般杂质的检查方法2/1/202329（二）操作H2O至40mlH2O至50ml供试液对照液1稀HNO3

10ml2AgNO3TS

1.0ml3暗处放置5min4比浊52/1/202330（三）测定条件1、标准溶液氯化钠

浓度

10g/mlCl-1（所显浑浊梯度明显，相当于标准氯化钠溶液5～8ml）适宜检测范围

0.05～0.08mg/50ml2/1/2023312、酸性条件（1）加速AgCl↓形成稀硝酸50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜（如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓和Ag2O↓）（3）避免弱酸银盐的形成（2）产生较好的白色乳浊（4）2/1/2023323、沉淀剂供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。硝酸银2/1/2023334、避光、暗处放置5分钟后比浊

5、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察因氯化银见光易分解2/1/202334二、硫酸盐检查法（一）原理2/1/202335H2O至40mlH2O至50ml放置10min（二）操作供试液对照液1稀HCl

2ml2BaCl2

5ml3比浊42/1/202336（三）测定条件

1、标准溶液硫酸钾

浓度

100g/mlSO42-

适宜检测范围

0.1～0.5mg/50ml（相当于标准硫酸钾溶液1～5ml)2/1/2023372、酸性条件3、沉淀剂

稀盐酸50ml溶液中含稀盐酸2ml为宜氯化钡稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀2/1/2023385、供试品若有色内消色法4、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察6、供试液若不澄清需过滤先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品2/1/202339三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）（一）原理过硫酸铵过硫酸铵2/1/202340（二）操作2稀HCl

4mlH2O至35mlH2O至50ml1供试液对照液5比色3过硫酸铵50mg430%硫氰酸铵sol

3ml2/1/202341（三）测定条件1、标准溶液硫酸铁铵

[FeNH4(SO4)2·12H2O]

浓度

10g/mlFe3+

适宜检测范围

0.01～0.05mg/50ml（相当于标准铁溶液1～5ml）2/1/2023422、酸性条件3、加过硫酸铵的目的50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜稀盐酸B、防止光线使反应产物硫氰酸铁还原或分解褪色A、氧化Fe2+为Fe3+2/1/2023434、显色剂

30%硫氰酸铵溶液5、比色方法同置于白色背景上，自上向下观察2/1/2023446、若供试液与对照液颜色不一致或

红色太浅可用正丁醇或异戊醇提取后，分取醇层比色。2/1/202345四、重金属检查法（限量检查法）

ChP（2010）共收载三法

第三法（硫化钠法）第二法（炽灼残渣法）第一法（硫代乙酰胺法）2/1/202346（一）第一法1、原理适用溶于水、稀酸和乙醇的药物（硫代乙酰胺法）2/1/2023472、操作1供试液对照液H2O至25ml放置2’+pH3.5缓冲液2ml2硫代乙酰胺2ml3比浊42/1/2023483、测定条件（1）标准溶液硝酸铅

浓度

10g/mlPb2+

适宜检测范围

0.01～0.02mg/25ml（相当于标准铅溶液1～2ml)2/1/2023492、酸性条件3、沉淀剂4、比浊方法同置于白色背景上，自上向下观察（pH在3～3.5时呈色完全）25ml溶液中含缓冲液2ml为宜醋酸盐缓冲液（pH3.5)硫代乙酰胺2/1/2023505、供试液若有色（1）外消色法

（2）内消色法向对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液2/1/202351（二）第二法（炽灼残渣法）

适用于含芳环、杂环以及不溶于

水、稀酸、乙醇的有机药物

将样品经500～600℃炽灼后的残渣，用硝酸、盐酸处理后，按第一法检查2/1/202352（三）第三法1、原理适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物（硫化钠法）2/1/2023532、操作供试液对照液H2O20ml比浊

NaOHT.S.5ml1

Na2ST.S.5d22/1/2023543、测定条件（1）碱性条件

（2）沉淀剂氢氧化钠溶液25ml溶液中含5ml硫化钠2/1/202355五、砷盐检查法（限量检查法）

ChP（2010）古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-DDC法2/1/202356（一）古蔡氏法1、原理(黄色～棕色)2/1/202357第二节一般杂质的检查2.装置

检砷瓶A导气管B

具孔塞CABC三砷盐检查法2/1/2023582、操作H2O至28mlZn2g放置

10′供试液对照液1HCl5ml2KI5ml3SnCl25滴4Pb(Ac)2

棉花5HgBr2

试纸645′25～40℃7比较砷斑2/1/2023593、测定条件（1）标准溶液三氧化二砷

浓度

1g/mlAs适宜检测浓度

0.002mg/33ml（相当于标准砷溶液2ml）药典规定用2ml制备标准砷斑2/1/202360（2）酸性条件（3）碘化钾（KI）C、B、抑制锑干扰（≤100gSb）A、使As5+→As3+33ml溶液中含5ml盐酸（亦是反应物）2/1/202361（4）酸性氯化亚锡（SnCl2）A、使As5+→As3+D、与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生B、抑制锑干扰（≤100gSb）C、

（褪色）2/1/202362（5）醋酸铅棉花[Pb(Ac)2]消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰2/1/202363

4、古蔡氏法特点优点：灵敏度高(1gAs/ml)缺点：有Sb存在时，此法易受干扰。

——白田道夫法AS3+——AS↓（棕褐色）三砷盐检查法2/1/202364本法不仅用于砷盐的限量检查,而且可用作微量砷盐的含量测定.

(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法

(Ag-DDC法)silverdiethyldithiocarbamate2/1/202365（二）Ag-DDC法直接比色或于510nm波长处测定吸收度1、原理(红色胶态)2/1/202366Ag-DDC法测砷瓶ABCD2/1/2023672、测定条件（2）本法适用于含Sb量小于500g

的供试品（≤500gSb）（1）有机碱吸收反应产生的HDDC

USP（24）用吡啶

ChP（2000）用三氯甲烷2/1/202368Sb≤100ugSb≤500ugSb>500ugZn、HClKI、SnCl2HgBr2Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDCSnCl2HCl黄棕色砷斑红色胶态银棕褐色胶态砷方法适用范围试剂结果古蔡氏法Ag-DDC

法白田道夫法2/1/202369六、干燥失重测定法是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质

2/1/202370（一）常压恒温干燥法

适用于受热较稳定的药物

干燥温度一般为105℃供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过5mm2/1/202371（二）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发的药物干燥剂：硅胶、P2O5、H2SO42/1/202372（三）减压干燥法

适用于熔点低，受热不稳定

或水分难赶除的药物

亦可用减压干燥剂干燥法

第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行2/1/202373（四）热分析法

热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。2/1/202374六、溶液颜色检查法

控制药物中有色杂质限量的方法ChP采用三种方法检查1.目视比色法与标准比色液比较2.分光光度法测定吸收度3.色差计法测定与水的色差值2/1/202375七、炽灼残渣检查法检查有机药物中混入的无机杂质（金属氧化物或无机盐类）

亦称为硫酸灰分一般限量为0.1％～0.2％2/1/202376方法样品炭化后

+H2SO4湿润→

700～800℃炽灼至恒重→称重若残渣需留作重金属检查，则改在500～600℃炽灼至恒重

第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行2/1/202377八、易炭化物检查法

检查药物中遇H2SO4易炭化或易被

氧化呈色的微量有机杂质

方法H2SO4炭化后与标准比色液比较2/1/202378九、有机溶剂残留量测定法

是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。

检查方法气相色谱法（ChP）2/1/202379色谱条件固定相直径0.25～0.18mm