药物不良反应与药源性疾病

药物不良反应与药源性疾病叶晓磊2014.12主要内容1.定义、分类和发生机制2.药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理3.药物不良反应和药源性疾病的监测3“反应停”致“海豹样婴儿”2023/2/14蝮蛇抗栓酶致出血2023/2/15环丙沙星致光敏性皮炎2023/2/16环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2023/2/17环丙沙星致双手剥脱性皮炎2023/2/1复方氨基比林注射液致史约综合征91.定义、分类和发生机制2023/2/110是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。是药物固有的作用和药物相互作用的结果。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。定义（adversereaction,ADR）药物不良反应2023/2/111药源性疾病

（druginduceddiseases,DID）由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。2023/2/112根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应的性质分类分类分类依据2023/2/113根据不良反应与药物剂量有无关系分类与药物剂量有关(A型反应)与药物剂量无关(B型反应)2023/2/114与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。2023/2/1（量变型异常）A型不良反应15B型不良反应（质变型异常）2023/2/1与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、赋形剂、等所引起的异常作用。此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不良反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测。病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。16A型与B型药物不良反应的特点及区分2023/2/117根据不良反应的性质分类副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)依赖性(dependence)特异质反应(idiosyncraticreaction)变态反应(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反应2023/2/118副作用（sideeffect）

是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2023/2/119毒性反应（toxicreaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。

2023/2/120后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2023/2/121特殊反应（unusualeffect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2023/2/122依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2023/2/123特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）

是药物引起的三种特殊毒性。2023/2/124药物不良反应和药源性疾病的病因学基础病人反应先天性异常获得性异常药物因素药物相互作用间接反应2023/2/125病人反应先天性异常

变态反应

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反应遗传因素决定的不良反应

先天性敏感性增高引起的其他反应

年龄、性别、妊娠等2023/2/126获得性异常肝脏疾患肾脏疾患药物受体异常2023/2/127药物因素由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。停药反应立体异构药物和不良反应2023/2/128联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-10811-152516-2040药物相互作用2023/2/129间接反应胎儿畸形：反应停引起海豹儿第三代效应：己烯雌酚引起少女阴道癌2023/2/1302.药物不良反应和药源性疾病的

诊断和处理2023/2/131WHO的因果关系评定标准①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应是否是可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？

诊断药物不良反应的主要依据2023/2/132不良反应的可能度(degreeofprobability)2023/2/112345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋＋±？？±可能无关＋－±？？±待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必需资料无法获得33符合“肯定(definite)”的标准用药后符合合理的时间顺序；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；再次使用可疑药品再次出现同样反应；不能由病人的疾病所解释。2023/2/134符合“很可能(probable)”的标准用药后符合合理的时间顺序；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。2023/2/135符合“可能(possible)”的标准有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。2023/2/136符合“可能无关”的标准时间顺序合理；反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。2023/2/137药物不良反应和药源性疾病的治疗原则首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。2023/2/138

3.药物不良反应和药源性疾病的监测

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药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2023/2/1401922-1979年17起重大药害2023/2/1时代地区药物用途毒性反应受害人数1922-1934美国、欧洲氨基比林退热止痛粒细胞缺乏美死1981，欧死2001935-1937美国二硝基酚减肥眼及骨髓损害失明1%，骨髓抑制177，死91937-1938美国二甘醇制备磺胺肝肾损害中毒358，死1071900-1948美国、欧洲蛋白银消毒抗炎银质沉着症死1001939-1948英国甘汞通便驱虫汞中毒儿童死5851939-1950美国黄体酮治先兆流产女婴外生殖器男性化6001930-1960各国醋酸铊治头癣脱发铊中毒死万余人1940-1960各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝肾骨髓损害1/3用药者中毒时代地区药物用途毒性反应受害人数1953美国、欧洲非那西丁止痛退热肾损伤、溶血肾损害2000，死5001954-1956法国二碘二乙基锡治疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270，死1101959-1962美国三苯乙醇治高脂血症白内障、阳痿、脱发、乳房大100001959-1962日、欧、美、澳、南美反应停（沙立度胺）治妊娠期呕吐海豹样畸形12000，近半数死亡1960-1966美国、澳大利亚异丙肾上腺素气雾剂治哮喘严重心律失常、心衰死约35001967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1955-1972日本氨碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明7685，死亡率5%1966-1972美国己烯雌酚治先兆流产阴道腺癌（女儿）300余人1968-1979美国普萘洛尔抗心律失常角膜、心包、腹膜损害225742及时发现严重罕见的ADR避免重复发生药品再评价的依据为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为ADR信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用2023/2/143自愿呈报系统(spontaneousreportingsystem）处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)病例对照研究(case-controlstudies)队列研究(cohortstudies)医学记录链(recordlinkage)

ADR监测的主要方法

2023/2/144队列研究常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。队列研究不能发现罕见的不良反应。2023/2/145病例对照研究病例对照研究是在怀疑某种不良事件是