细胞信息转导(用)

细胞信息转导第十章CellCommunicationandSignalTransduction单细胞生物

——直接作出反应多细胞生物

——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时细胞信息传递方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应

第一节

信息物质SignalMolecules

一、细胞间信息物质（extracellularsignalmolecules）是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。细胞间信息物质的化学本质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神经递质又称突触分泌信号(synapticsignal)特点：由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等根据分泌方式的分类（二）内分泌激素又称内分泌信号(endocrinesignal)特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrinesignal

特点：由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如：生长因子、前列腺素等。（四）气体信号例如：*

NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO。*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO。

GASMOLECULE其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrinesignal)。有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。内分泌、旁分泌、自分泌自分泌内分泌旁分泌

二、细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。细胞内信息分子化学本质：无机离子：如Ca2+

脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子：如Ras、Raf第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称为核信使。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。第二信使(secondarymessenger)细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类信息物质受体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受体胞内受体同上调节转录维生素

维生素A、维生素D

胞内受体

同上

第二节

受体Receptor能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。一、受体的分类、一般结构与功能是存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。（一）膜受体(membranereceptor)1.环状受体——离子通道型受体

这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类。特点：

多为数个亚基组成的寡聚体蛋白；兼具受体和离子通道两种功能；

跨膜信号转导无需中间步骤，反应快受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构，导致离子通道开放或关闭，引起迅速短暂的效应。它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，又被称为配体-门控受体通道（ligand-gatedreceptorchannel）。

配体主要为神经递质。如烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR),γ-氨基丁酸受体（GABA），谷氨酸受体等。

乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位离子通道顶部观侧面观乙酰胆碱受体功能模式图离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)

这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发合成特定的生物分子即第二信使。某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类。2.G蛋白偶联受体(GPCRs)

结构上均为单体蛋白，氨基端位于细胞外表面，羧基端位于胞膜内侧，完整的肽链要反复跨膜7次。由于肽链反复跨膜七次，在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构。其膜内侧的环状结构（第3环）可以与G蛋白相互作用。该受体信号转导途径中的第一步反应都是激活G蛋白，故这类受体亦被称为G蛋白偶联型受体（GPCR）

G蛋白偶联区※G蛋白

是鸟苷酸结合蛋白（guanylatebindingprotein）的简称。是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。具有结合GDP或GTP的能力，有潜在的GTP酶（GTPase）活性；可激活效应蛋白，实现信息转导功能。G蛋白的作用模式：

通过两种构象相互切换介导信号转导过程；

G-GDP无活化型（无活性的三聚体）

G-GTP有活化型（有活性的单体）配体与G蛋白偶联型受体结合，使位于膜内侧的Gα转为与GTP结合的激活态。随后结合的GTP被G蛋白的GTP酶水解，G蛋白又回到于GDP结合的静息状态。

G蛋白有两种构象

活化型非活化型

G＋GTP激活态（开）

G＋GDP失活态（关）G蛋白的分子开关作用

G蛋白由三个亚基组成：

G：有GTP或GDP结合位点、GTP酶活性、ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。

G与G结合紧密。

RＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMPG蛋白的种类及功能两种G蛋白的作用

G蛋白偶联受体的信息传递途径激素受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化生物学效应3.单个跨膜螺旋受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）受体型（催化型受体）非酪氨酸蛋白激酶受体型转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）受体与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体表皮生长因子受体。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型激酶插入序列EGF受体IGF-I受体PDGF受体FGF受体ⅠⅡⅢⅣ富含Cys区段免疫球蛋白样序列TPK膜表皮生长因子胰岛素样生长因子1血小板衍生生成纤维细胞生长因子含TPK结构域的受体

自身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。非酪氨酸蛋白激酶受体型TPK受体的下游分子常含有

SH2结构域(Scrhomology2domain)与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合。PH结构域(pleckstrinhomologydomain)能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；能与G蛋白的βγ复合物结合；还能与带电的磷脂结合。TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体转化生长因子受体4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构

PKH：激酶样结构域

GC：鸟苷酸环化酶结构域（二）胞内受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。高度可变区位于N端，具有转录激活功能DNA结合区位于中部，含有锌指结构激素结合区位于C端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录铰链区含有核定位信号

二、受体作用的特点1.高度专一性2.高度亲和力3.可饱和性5.特定的作用模式4.可逆性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线三、受体活性的调节1.磷酸化与脱磷酸化作用2.膜磷脂的代谢的影响3.酶促水解作用4.Ｇ蛋白的调节第三节信息的转导途径SignalTransductionPathway

一、膜受体介导的信息转导

cAMP-蛋白激酶途径–Ca2+-依赖性蛋白激酶途径

cGMP-蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子B途径

TGF-β途径（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途径胞外信号受体G蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化生物学效应1.cAMP

的合成与分解cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylate

cyclase,AC)2．cAMP的作用机理激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）3．PKA的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。

肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用

DNACRECREBPKAＰTranscriptionmRNACREBPKAＰCREBＰCREBＰ

（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶途径配体受体PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白内质网酶或功能蛋白磷酸化生物学效应(1)IP3和DAG的生物合成和功能IP3DAGPIP2PLC

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内

Ca2+释放

②调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。（2）PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。AP-1PKC对基因的活化2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白(calmodulin,CaM)为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+结合后可激活CaM激酶，再磷酸化多种功能蛋白质的丝、苏氨基酸残基。CaMCaM与靶蛋白结合（三）cGMP-蛋白激酶G途径ANPNO,CO可溶性

GCPKGcGMP受体型

GCcGMP的合成和降解

GTPGCcGMP

PDECa2+/Mg2+5´-GMPPPiH2O

使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。

生物学效应

ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。

NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能

（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码的受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK1.受体型TPK-Ras-MAPK途径

GRB2

(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2结构域

(srchomology2domain)

细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3

SOS

(sonofsevenless)一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的SH3结构域结合，促使GTP与GDP的交换。Ras蛋白原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。Raf蛋白

具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。2.JAKs-STAT途径*

JAKs(Januskinases)*信号转导子和转录激动子

(signaltransductorsandactiva