青霉素-抗生素

第三十八章

抗菌药物概论化学治疗（chemotherapy）

对病原体（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。抗微生物药物（antimicrobialdrug）

是用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，而对人体细胞几乎无损害，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。细菌抗菌药物抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

不良反应体内过程机体

第一节常用术语

抗菌药物（antibacterialdrugs）：指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。

抗生素（antibiotics）：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质，分为天然抗生素和人工半合成抗生素。

抗菌谱（Antibacterialspectrum）：抗菌药物的抗菌范围。窄谱-如异烟肼，广谱-如四环素、氯霉素抑菌药（bacteriostaticdrugs）指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。

杀菌药（bactericidaldrugs）：指具有杀灭细菌作用的抗菌药物。

药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关。

最低抑菌浓度(MIC)

能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(MBC)

能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。抗菌后效应（PAE）

细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓

度下降，低于MIC或消失后，细菌的生长仍受到

持续抑制的效应。

首次接触效应:抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续接触细菌，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间后，才会再起作用。化疗指数：化疗指数＝LD50/ED50或化疗指数＝LD5/ED95。用来评价化疗药物对人体安全性以及药物的疗效，化疗指数越大，表明其毒性越小，疗效越高。第二节抗菌药物的作用机制主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或因此而破坏其结构的完整性而产生抑菌或杀菌作用。

N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体

二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——磷霉素→环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓

-内酰胺类↓

胞浆内胞浆膜细胞膜外——改变胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

+

+

——

影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶二氢叶酸

四氢叶酸食物一碳单位核酸合成二氢喋呤

二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶谷氨酸对氨苯甲酸

(PABA)喹诺酮类

抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依赖DNA的RNA聚合酶→转录受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合

大环内酯类第三节细菌耐药性

耐药性

细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。

耐药机制

产生灭活酶 降低胞浆膜通透性改变药物靶位结构 改变代谢途径

药物主动外排系统

第三十九章

β-内酰胺类抗生素

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类作用靶点——与青霉素结合蛋白(PBPs)结合

抑制转肽酶活性，阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。2.激活细菌自溶酶，致使细菌裂解溶化。3.抑制PBPs1、PBPs2、PBPs3，使细菌变形，细菌分裂延迟。

抗菌作用机制繁殖期杀菌药1.细菌产生-内酰胺酶（水解机制）；细菌产生-内酰胺酶，结合药物使其失去生物活性（牵制机制）；3.改变PBPs，与抗生素结合能力的下降；细菌细胞壁或外膜对抗生素的通透性降低；5.细菌自溶酶减少；6.增强药物外排。

细菌耐药机制

第二节

青霉素类抗生素青霉素G（penicillinG,又名苄青霉素benzylpenicillin）药动学：青霉素G在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。口服易被胃酸破坏，吸收极少；肌肉注射吸收快而全，分布于细胞外液，脑膜炎时可透入脑脊液；由肾小管主动分泌而排泄，此过程受丙磺舒影响。抗菌作用：

青霉素G主要对G+细菌和G-球菌有效，特别是繁殖旺盛的细菌；此外，对螺旋体、放线菌也有很强的作用。临床应用治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、炭疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。

草绿色链球菌心内膜炎的首选药。放线菌病、钩端螺旋体病、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。天然青霉素不良反应一、变态反应（药疹、过敏性休克）

①呼吸道梗塞，为喉头水肿、支气管痉挛、肺水肿所致；②循环衰竭，表现为面色苍白、冷汗、脉搏微弱、血压下降；③中枢神经系统症状，脑组织缺氧所致。

预防措施①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；②药液新鲜配置；③皮试；④准备抢救药物（肾上腺素、氢化可的松）。二、赫氏反应

在青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加重；表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等；此反应可能与螺旋体释放大量非内毒素致热原有关。

三、其他不良反应局部刺激症状如注射部位疼痛、硬结较常发生。药物相互作用1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制β-内酰胺类抗生素从肾小管分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高。2、与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用，但不能混合静脉给药。3、磺胺类、红霉素类抑菌药与β-内酰胺类抗生素合用可产生拮抗作用。4、不可与林可霉素、四环素、去甲肾上腺素、维B、维C等混合后静脉给药，易引起溶液浑浊。1、耐酸青霉素类（苯氧青霉素）青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特点：耐酸，不耐酶2、耐酶青霉素类（异恶唑类青霉素）苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

双氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特点：耐酶，耐酸半合成青霉素3、广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)

匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特点：广谱，耐酸，不耐酶氨苄西林：对G-杆菌有较强的抗菌作用，对球菌、G+杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G。临床主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。阿莫西林：抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎球菌、幽门螺杆菌的杀菌作用强于氨苄西林。主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染及伤寒治疗。

4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

包括羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林等）及脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林等）。前者主要用于绿脓杆菌，变形杆菌和某些吲哚阳性杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。后者除对绿脓杆菌有效外，还对克雷伯菌有较好的疗效。但此类药物均不耐酶。5、抗革兰阴性杆菌青霉素类

有美西林和替莫西林，为抑菌药。

第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素为7-ACA衍生物，抗菌谱广，抗菌力强，对β-内酰胺酶稳定。作用机制同青霉素。头孢菌素类优点：抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等。药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻肟、~他啶~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~匹肟、~匹罗G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染四代头孢菌素的特点

头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，而对G－菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对G+、G－的抗菌力都很强。第三代和第四代都能透入脑脊液。头孢菌素用于严重的细菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染；第二代用于G－菌感染；第三代对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代对G+、G－均有高效。对耐第三代头孢菌素的G－杆菌仍有效。可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流杆嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。头孢曲松钠的临床不合理使用被警示国家药品不良反应监测中心病例报告数据库统计显示，抗感染药不良事件报告比例接近总体报告的50%；头孢曲松钠不良事件报告总数、严重报告数量在抗感染药中均占较高比例，死亡病例报告数量位居抗感染药首位。不合理使用问题一：超出适应症用药（用药不对症）典型病例：患者，女性，17岁，因胃肠型感冒来院就诊，使用头孢曲松钠后意识模糊。立即停用头孢曲松钠，10分钟后自觉症状好转。不合理使用问题二：儿童超剂量用药

典型病例：患儿，男性，4岁，体重11kg，因支气管炎给予头孢曲松钠2g。1分钟后，患儿出现流涕、口吐白痰，立即关闭输液，进行抢救，30分钟后，抢救无效死亡。（药品说明书：儿童静脉给药每日剂量为体重20-80mg/kg）不合理使用问题三：配伍禁忌用药（与其他药物混合使用）典型病例：患者，女性，60岁，因上呼吸道感染，去当地村卫生所就诊，给予头孢曲松钠、地塞米松、利巴韦林混合用药。约20分钟后突感呼吸困难，继而心跳停止，抢救八小时无效死亡。不合理使用问题四：禁忌症用药（药物过敏者用药）

典型病例：患者，女性，35岁，既往青霉素过敏史。因“蚊虫叮伤继发感染”给予头孢曲松钠治疗。大约2分钟后，病人全身不适，立即停止输液，15分钟后患者突然心跳停止，继续抢救无效死亡。（头孢曲松钠说明书【禁忌】和【注意事项】项中，已明确注明“该品禁用于对头孢菌素过敏的病人。”“使用该品前应详细询问患者过敏史，对于任何过敏体质患者均应慎用该品。对青霉素过敏者可能会对该品产生交叉过敏反应，应慎用。不合理使用问题五：用药期间饮酒典型病例：患者，男性，60岁，因上呼吸道感染给予头孢曲松钠治疗，每天一次。第三天上午患者饮酒后，突然出现呼吸困难，立即给予抢救，症状逐渐减轻。

头孢曲松钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，表现为面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气促、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等。故用药期间及停药后1周内应避免饮酒，也应避免口服含乙醇类的药物、饮料或静脉输入含乙醇的药物。

不合理使用问题六：手术期不合理用药典型病例：患者，男性，34岁，肾结石手术后，给予头孢曲松钠治疗。滴注至10ml时，患者恶心、呕吐，立即停止输液。10分钟后，患者出现呼吸困难、牙关紧闭，转送重症监护室。头孢曲松钠严重病例报告中围手术期用药的有46例，主要存在用药时机选择不当、高起点用药或无适应症用药、长疗程用药等问题，并由此可能造成严重不良事件的发生。不合理使用问题七：新生儿高胆红素血症用药典型病例：患儿，男性，9天，因新生儿高胆红素血症给予头孢曲松钠等药治疗，每天一次。第三天上午8∶30，患儿出现发热、呼吸急促，12∶55患儿呼吸停止，抢救无效，于14∶10分宣告临床死亡。头孢曲松钠可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产儿）可能发展成核黄疸，应慎用或避免使用该品。