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文档简介
临床遗传学-染色体病本章主要教学内容第一节:染色体疾病的基本概念第二节:染色体疾病的相关检测技术及进展第三节:常见染色体病及产前诊断与遗传咨询第四节:常见染色体微缺失微重复综合征本章重点提示染色体核型分析的指证21-三体综合征临床表现、核型分类、产前筛查/产前诊断方法及进展Turner综合征的临床表现及核型分类染色体易位携带者的遗传咨询Prader-Willi/Angelman综合征的临床表现、分子病理基础及检测方法染色体疾病的概念及发病率定义:由染色体数目或结构畸变所导致的疾病,主要分为常染色体病、性染色体病、携带者三大类;发病率:占早孕流产胚胎50%,死产婴儿的0.8%,新生儿死亡的0.6%,新生活产婴儿的0.05-1%,一般人群的0.5%;最新统计表明:每120-150个新生儿中就有一个染色体异常者,21-三体综合征在新生儿的发病率最高1/600-800;其次是性染色体异常,约为1/900-1/1000;结构性染色体异常的发病率约为2‰。染色体疾病的三级预防及新进展一级预防:防止染色体病的发生传统的家系中染色体平衡易位携带者诊断,发展到人群大数据的携带者诊断二级预防:产前诊断传统的妊娠早中期诊断,发展到植入前诊断及植入前筛查三级预防:染色体疾病的出生后治疗传统的替代疗法,发展到新生儿筛查及早期诊断和早期治疗,发展到分子治疗Crisp-Cas9常用的染色体病检索数据库Pubmed(/pubmed/)OMIM(OnlineMendelianInheritanceinMan)DECIPHER(DatabaseofgenomicvarIationandPhenotypeinHumansusingEnsemblResources)染色体疾病的检测方法染色体核型分析分辨率5~10MBSTR荧光定量PCR特异性引物FISH特异性探针分辨率40~250KBMLPA特异性探针CGH-array和CNV高通量测序分辨率100KB染色体核型分析方法:细胞培养,秋水仙素制备染色体中期分裂相,胰酶消化分带染色,显微镜下分析优点:染色体病诊断的经典方法,直接;设备简单,试剂便宜;易于学习掌握缺点:细胞培养过程需要控制污染;实验操作繁琐,时间长;受分辨率限制,诊断微小异常需要经验丰富染色体中期分裂相染色体核型分析染色体多态性目前还没有证实有任何的临床病理意义倒位结构多态性
最常见9号臂间倒位,即inv(9)染色多态性
着丝粒附近区域含异染色质,这一区域大小在不同个体间存在差异,在1、9、16及Y染色体上尤为明显,表现为次缢痕增强,即h+;随体多态性
不同个体在D组和G组染色体中的随体数量及大小存在差别,如随体延长,即s+;染色体核型分析的指征怀疑患有染色体病者有多种先天畸形有明显的生长发育落后或智能发育障碍性发育异常或不全原发性不孕或自然流产史有染色体畸变的家族史STR-荧光定量PCR方法:设计特异性STR引物(21/18/13/X/Y),荧光标记;在测序仪上进行毛细管电泳优点:STR的多态性高、重组率低、高杂合度、高信息含量,使得诊断信息量大、特异性高;引物序列信息可以在网上获得;检测仅需要少量DNA,不需要细胞培养,标本的选择种类多,甚至轻度污染的;检测所需时间短,3天不足:低比例嵌合无法检出(小于30%);无法检测染色体结构异常及多倍体FISH(fluorescenceinsituhybridization)方法:设计特异性探针(21/18/13/X/Y/16/22),荧光标记;标本制备;在间期或中期细胞杂交;荧光显微镜下检测计数应用:检测染色体非整倍体性改变,如流产原因分析;植入前诊断(PGD)优点:不需要细胞培养,对细胞周期没有要求;检测需要时间短,2-3天;分辨率比核型分析高,取决于设计的探针及观测需要的信号大小;对嵌合体及多倍体都可以检测缺点:技术上存在非特异杂交,计数结果需要计算百分数;荧光信号容易衰减22号染色体三体GLP16/22探针,16红色,22绿色16号染色体三体GLP16/22探针,16红色,22绿色21号染色体三体GLP21/13探针,21红色,13绿色18/X染色体三体CSP18/X/Y探针,18蓝色,X绿色,Y红色MLPA(multiplexligation-dependentprobeamplification)多重连接探针扩增技术基本原理:包括探针和靶序列DNA进行杂交,之后通过连接、PCR扩增,产物通过毛细管电泳分离及数据收集,分析软件对收集的数据进行分析最后得出结论应用:检测染色体亚端粒的基因重排,常见智力低下是由于染色体微缺失微重复综合征引起;检测染色体的非整倍性改变;检测单核苷酸的多态性(SNP)和点突变,如软骨发育不全;检测基因的大片段缺失和重复,如DMD、SMA优点:MLPA结合了DNA探针杂交和PCR技术,高效~一次反应可以检测45个靶序列拷贝数的改变。特异~可以检测点突变。快速~一次实验可以在24小时内完成。简便~不同的试剂盒操作基本相同,容易掌握。局限性:1、需要精确测量DNA的浓度,样本容易被污染。2、不能用于单个细胞的检测。3、MLPA用于检测基因的缺失或重复,不适合检测未知的点突变类型。4、不能检测染色体的平衡易位。无创DNA检测胎儿非整倍体Non-invasivePrenatalTesting,NIPT仅需采取孕妇静脉血,利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包含胎儿游离DNA)进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息,从而检测胎儿是否患三大染色体疾病(21/18/13-trisomy)准确率接近100%,假阳性率为0.05%尤其适合不适宜进行有创产前诊断的孕妇,如病毒携带者、胎盘前置、胎盘低置、羊水过少、RH血型阴性、流产史、先兆流产或珍贵儿等快速产前诊断技术的快速发展与应用1.FISH和QF-PCR2.各种基因芯片技术和染色体微阵列分析技术BoBs液态基因芯片(BACs-on-BeadsTM,Bobs)CMA(chromosomalmicroarrayanalysis),分子核型分析
检测拷贝数变异(copynumbervariants,CNVs)Array-CGHSNP-array还能检测大多数的单亲二体(uniparental
disomy,UPD)及低水平的嵌合体异常数据临床解读与芯片数字化结果不确定,产前诊断时,需检测无症状父母进行判读3.CNV-Seq技术的研发与评价开发一种高灵敏度,高特异性,重复性好,基于二代测序技术的对染色体异常进行全面检测的技术(CNV-Seq),通过CNV-Seq与SNP-array的比较评价前者的临床应用性能CNV-Seq具有低DNA模板量,重复性好(微小CNV的检测),双端测序确定缺失的断裂点(平衡异位),环状染色体的末端缺失,多倍体,嵌合体的检测
与中高密度的SNP芯片的结果一致CNV-Seq的价格相对低廉CNV-Seq的应用领域
流产,不孕不育的原因,产前检测,疑似遗传病的染色体检分子时代的产前筛查和产前诊断母血胎儿游离DNA用于胎儿非整倍体筛查的思考
无创产前诊断技术的优势a.针对目标疾病检出率高,假阳性率低b.筛查孕周范围大,适用于早孕和中孕期,甚至孕23周以后c.所需信息少,取材便捷,质量控制相对容易d.检测周期短(15个工作日)e.技术有后续进一步发展的空间f.可以有效降低后续侵入性产前诊断的数量,解决产前诊断技术力量不足的问题无创产前检测受影响的技术因素和生物因素
a.胎儿DNA在母血DNA中所占的百分比影响检测的准确性
影响胎儿DNA比例的因素包括孕龄、母亲体重、胎儿非整倍体类型、胎儿数量、嵌合体b.性染色体检测结果的不确定性分子时代核型分析技术的重要性传统的染色体核型分析依然是遗传诊断的主流技术对多倍体,平衡异位及嵌合体的唯一技术价格低廉,设备依赖性低,检测结果确定性好分子检测面临的问题需要有取得行政许可产前诊断的高技术性,高不确定性,高风险性的专业技术新技术与传统技术的相互融合补充,综合应用常染色体病(autosomaldisease)由于1-22号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病,临床表现:先天性非进行性的智力异常,生长发育迟缓,常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。单体综合征:某号染色体仅有一条(21、22号染色体)三体综合征:某号染色体有三条(7、8、9、13、14、18、19、20、21、22号染色体)部分单体综合征:某一条染色体的某一区带有缺失部分三体综合征:某一条染色体的某一区带有3份21-三体综合征1866年英国医生LangdonDown首次对此病进行了临床描述;1959年法国Lejeune首次发现本病的病因时多了一条21号染色体,故称21三体综合症。发病率活产婴儿的1/600-800病因染色体不分离或迟滞(生殖细胞在减数分裂期或早期受精卵的体细胞在有丝分裂期)93%来自母方,母亲高龄是主要原因;7%来自父方关键致病区域21q22.13-22.221-三体综合征的临床表现特殊面容:头小而圆、枕骨扁平、两眼裂斜外上、眼距增宽、低鼻梁、张口伸舌、颈短、小耳廓等等智力低下生长发育迟缓皮纹特点:通贯掌等伴有畸形:先天性心脏病、消化道畸形、白血病等新生儿时期特点:特殊面容、肌张力低下、通贯掌21-三体综合征特殊面容21-三体综合征的四种核型标准型
(92.5%):
47,XN,+21嵌合型(2.5%):46,XN/47,XN,+21易位型(5%):D/G易位46,XN,der(14;21),+21G/G易位46,XN,der(21;21),+2121-部分三体:很罕见,父母可能涉及21号染色体的相互易位/倒位携带47,XX,+21
临床解释:标准型21-三体患者,女性46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21
临床解释:易位型21-三体患者,男性,第三条21号染色体易位到14号染色体上21-三体综合征的诊断临床诊断
临床表现+外周血染色体核性分析
嵌合型诊断:增加外周血计数核型数目;芯片(可检出比例在20%以上的嵌合);CNV测序技术(可检出5%以上的嵌合)21-部分三体诊断:染色体微芯片、CNV测序产前筛查及诊断
母体血清生化标志筛查(血清AFP+游离ß-HCG)超声波检测(颈背透明物,NT)胎儿细胞染色体核型分析(绒毛、羊水、脐血)分子遗传学诊断方法(FISH,QF-PCR,无创DNA高通量测序)
21-三体综合征的产前咨询未生育过21三体患儿的孕妇
筛查:NIPT、血清学、超声NT、35周岁以上
诊断:胎儿染色体核型分析+STR-QF-PCR/FISH曾生育过21三体患儿的孕妇再发风险估计;应告知直接进行胎儿染色体核型分析/NIPT21三体综合征主要核型再发风险率18-三体综合征主要临床表现:严重智力低下、双手特征性握拳状、足底呈摇椅状肌张力低下、先天性心脏病等临床诊断:特殊临床表现+外周血染色体核型分析产前诊断方法:筛查:NIPT、血清学超声波检测:早期NT,中期特征性握拳手指交搭+摇椅状足底心脏器官畸形胎儿染色体核型分析+STR/FISH确诊13-三体综合征主要临床表现严重智力障碍、多系统发育不良临床诊断方法临床表现+外周血染色体核型分析产前诊断方法
产前筛查:NIPT、血清学超声检查双侧唇/腭裂、多指、先天性心脏病胎儿染色体核型分析确定诊断遗产咨询凡是有过13三体生育史的孕妇,或已知有家族性平衡易位携带者,应作产前诊断标准型13三体再发风险很低易位型再发风险升高产前筛查联合应用孕妇年龄、超声学检测和血清学检测进行21-,18-三体综合征产前筛查孕妇年龄:我国建议年龄35周岁及以上的孕妇应该进行产前诊断超声筛查:①孕10-13+6周检测胎儿颈部透明层厚度(NT)和鼻骨的完整性(NB);②孕20-24周可以发现大部分的胎儿畸形;③孕28-34周检测胎儿生长发育情况,检出孕晚期才出现的畸形血清学筛查:①孕早期母血清β-HCG+PAPP-A
②孕中期母血清AFP\β-HCG\uE3筛查结果评价及高危孕妇处理意见高风险指标,应作胎儿染色体核型分析:孕妇年龄≥35岁;21-三体筛查风险≥1/270;18-三体筛查风险≥1/350。AFP≥2.5MoM,建议复查和超声排除神经管畸形;仍高且超声正常,建议胎儿染色体核型分析。筛查结果为低风险,但是β-HCG/AFP/PAPP-A
/uE3任何一项异常时,作为高危孕妇追踪。尽可能对高危孕妇进行胎儿染色体核型分析,或生后脐血染色体核型检查。对筛查的高危病例,在未作出明确诊断时,不得随意为孕妇做终止妊娠的处理。无创产前诊断技术NIPT高通量测序检测母体外周血中胎儿游离DNA(21-,18-,13-三体综合征)灵敏度99.5%以上适用于孕12周以上的单胎孕妇,最佳12-26周注意事项①是一种筛查手段,阳性结果要进行产前诊断;②仅针对21-、18-、13-三体综合征,不能检查其它染色体异常、单基因突变;③应强调检查前后的遗传咨询;④不能取代孕早期的超声检测;⑤当出现嵌合体(包括限制性胎盘嵌合)、双胎中一胎流产时,结果将不准确;⑥孕妇一年之内接受过异体输血、器官移植手术、细胞治疗或免疫治疗、孕妇为恶性肿瘤患者或染色体病患者、检测时体重超过100公斤、双胎或多胎妊娠时,结果将受到干扰,为不适于检测对象。性染色体疾病(sexchromosomaldisease)由于X和Y染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。临床表现为性发育不全或两性畸形,有的患者仅表现出生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。数目异常:Turner综合征(45,X),X三体综合征(47,XXX),
Klinefelter’s综合征(47,XXY),超Y综合征(47,XYY)等;结构畸变:等臂X染色体、环状X染色体、X染色体与常染色体易位、X染色体与Y染色体易位、Y染色体长臂部分缺失等Turner综合征即先天性卵巢发育不全综合征本病由Turner医师于1938年首先报道,1959年证实是染色体X呈单体性所致发病率在活产女婴中占0.4%病因染色体不分离或迟滞(生殖细胞在减数分裂期或体细胞在有丝分裂期)父方占70%,母方占30%Turner综合征的临床表现主要临床表现:身材矮小、青春期无性征发育、原发性闭经新生儿期表现:颈后皮肤过度折叠,手足背水肿儿童期表现:身高增长缓慢;后发际低,颈短,颈蹼,肘外翻;青春期表现:无性征发育,外生殖器官幼稚型,原发性闭经合并其它畸形智力正常或稍低Turner综合征的颈蹼Turner综合征的辅助检查内分泌激素检查提示卵巢功能衰竭
雌激素E2低下
黄体生成素LH、卵泡生成素FSH明显升高B超检查
子宫、卵巢发育不良,严重呈纤维条索状
Turner综合征的常见核型单体型45,X嵌合型45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XYX染色体结构异常X等臂染色体46,X,i(X)(q10);46,X,i(X)(p10)
X部分缺失46,X,del(X)(pter→q:);46,X,del(X)(:p→qter)X环状染色体46,X,r(Xq);46,X,r(Xp)
X染色体与常染色体不平衡易位X染色体与Y染色体不平衡易位45,X46,X,i(X)(q10)
临床解释:女性,其中一条X染色体位等臂X染色体,由2条X染色体的长臂组成46,X,t(X;Y)(p22;q11)46,X,idic(X)(q28)46,X,der(X)t(X;8)(qter→p11::q12→qter)Turner综合征的治疗矮身材的治疗:
人重组生长激素,明确诊断后开始治疗雌激素替代治疗:青春期可用雌激素替代治疗,2年后开始雌激素-孕激素治疗;青春期前不用
Klinefelter’s综合征先天性睾丸发育不全综合征主要临床表现青春期后性发育异常、无精、少精、不育雄激素低的临床表现:身材较高,皮肤白皙,无胡须,嗓音尖细或童音实验室检查:睾酮T低下,LH、FSH明显增高核型:47,XXY治疗:早期诊断的在11-12岁应进行雄激素替代治疗47,XXY染色体平衡携带者染色体结构重排,如染色体易位、倒位、插入等,但无染色体缺失、重复,且断裂重接没有影响基因功能,携带这种染色体结构异常没有染色体病表型的个体,可称为携带者或平衡携带者。生殖细胞减数分裂时形成三种配子:染色体结构正常配子与携带者有相同的染色体结构异常配子染色体遗传物质数量异常的配子临床表现为反复自然流产,不育,无精,死胎,生育畸形儿、智力低下儿、发育迟缓儿易位携带者相互易位携带者可以形成18种配子1/18完全正常,1/18与携带者相同,16/18为不平衡(染色体遗传物质的数量异常)染色体罗伯逊易位携带者(D/G组染色体)可以形成6种配子1/6完全正常,1/6与携带者相同,2/6增加一条染色体,2/6缺失一条染色体46,XY,t(4;5)(q27;p15)45,XY,der(14;21)(q10;q10)携带者的遗传咨询夫妇双方表型正常,不孕不育,流产,生育畸形儿,发育迟缓儿夫妇双方染色体核型分析/FISH/SNP-array/高通量测序下一代风险预测选择生育方式:自然受孕/PGD/他人供精(卵)试管婴儿常规产前诊断46,XY,t(7;8)(q34;p23)46,XY,der(8)(7;8)(q34;q23)CNVs-Seq检测结果PGD(PreimplantationGeneticDiagnosis)植入前遗传学诊断第三代产前诊断在辅助生殖过程中,在胚胎植入宫腔前,通常在8细胞期胚胎中取1-2个细胞,或囊胚期取滋养层细胞进行遗传学检测,检测结果正常的胚胎进行宫腔内移植主要遗传学检测方法:FISH/CNV-Seq染色体微缺失微重复综合征微结构异常染色体病目前统计有大约500种可有特征性临床表现常规染色体核型分析较难检出,需要分子水平的检测手段(SNP-array/CNVs-Seq)来证实是发现新的致病基因的重要线索1p36缺失综合征关键区域1p36.13-p36.33临床主要表现:智力低下、小头畸形、特殊面容(一字眉、眼和中面部凹陷、宽扁鼻、长人中、尖下巴、外耳异常)、语言发育障碍、脾气暴躁,大脑结构性异常、癫痫等诊断方法:MLPA/FISH/array-CGH/CNV-Seq多为新发,约20%由父母一方平衡易位重排所致1p36缺失综合征的临床遗传咨询虽然多为新发病例,但不排除生殖细胞嵌合体,再生育建议做产前诊断,首选CNV-Seq先证者父母应作细胞遗传学或FISH检测,明确是否为平衡易位携带者先证者为新发病例,同胞再发风险与群体发病率一致(1/5000-10000)先证者父母为平衡易位携带者,其同胞再发1p36微缺失综合征的概率为1/18,另有15/18的概率为其他类型染色体微缺失微重复患儿,仅有1/9概率为表型正常儿(1/18染色体核型完全正常、1/18染色体平衡易位携带者)Cri-du-cha综合征猫叫综合征,5p-关键区域5p15.2~整个短臂(10~45MB)特殊外貌:小圆脸,随年龄增长逐渐不典型;眼距宽,内眦赘皮,眼裂吓斜,低耳位,小下颌;出生后尖锐的,猫叫样哭声,单音调、高频,出生后数月或数年消失发育落后、智力低下,多发畸形目前认为与CTNND2基因缺失有关染色体核型分析,MLPA80%为新发缺失突变,10-15%的患儿遗传自父母,少于10%的患者为罕见的染色体重排所致46,XX,del(5)(:p13→qter)猫叫综合征的特殊外貌Prader-Willi综合征发病率1/3000~1000015q11-13缺失65~75%父源性缺失,20~30%母亲单亲二体印记缺陷或印记中心缺失1%SNRPN基因突变型
罕见隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征,肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征特殊面容:窄长脸,杏仁眼,三角嘴,斜眼,大下巴Angelman综合征快乐木偶综合征68%母源性15p11.2-13缺失5~7Mb;7%父源性15p11.2-13单亲二体;
3%印记缺陷或印记中心DNA甲基化异常或基因表达缺失;11%UBE3A基因突变,通常为点突变或小的插入缺失,基因内大片段缺失、重复或整个基因缺失、重复突变罕见为严重运动障碍、智力低下,共济失调,肌张力低下,癫痫,语言障碍和以巨大下颌及张口露舌以及一逗就哭为特征的特殊面容。快乐木偶综合征Williams(Williams-Beuren)综合征7号染色体编码弹性蛋白基因区域存在微小缺失,新生儿发病率为1/2万中度智力障碍或学习困难,性格独特,心血管畸形患儿发育迟缓,外貌独特,如:宽嘴、杏仁眼、孔上翻、人中长、耳朵小而尖,称为“小妖精样”外貌;过分热情,热衷于取悦别人Williams综合征特殊外貌前额宽阔,鼻头短宽,双颊饱满,口唇宽满,牙小并稀疏歪斜WS的分子病理基础7q11.23关键区域微缺失1.55~1.84Mb,包括25个以上的基因弹性蛋白基因ELN缺失与心血管疾病及结缔组织异常有关;CLIP2,GTF2I,GTF2IRD1,LIMK1等基因缺失与认知障碍、特殊个性有关;GTF2IRD1基因缺失可能与特殊外貌有关;DiGeorge综合征
先天性胸腺发育不全,第3、4对咽囊综合征。是因胚胎早期第1至第6对咽囊发育异常引起的先天性免疫缺陷。
22q11缺失DiGeorgeregion2,10p14缺失免疫缺陷:T细胞免疫缺陷心脏畸形:法洛特四联症,右位主动脉等甲状旁腺发育不良特殊面容:眼距过宽,下颌过小,耳廓低位等DiGeorge综合征特殊面容Miler-Dieker综合征关键区域17p13.3微缺失主要临床特征:先天性无脑回,严重智力障碍、癫痫、角弓反张等;特殊的短头畸形、前额凸出、双颞凹陷、鼻孔朝前的矮鼻子、面部扁平、宽厚的上唇和薄唇缘、小颌影像学检查:常见巨脑回区,大脑发育不全,常伴随表面光滑,脑错位,额部和岛盖颞部发育不全,造成较宽的大脑外侧裂,在CT上呈”8“字形,胼胝体缺如或发育不全和巨大的透明隔腔染色体核型分析(环状17号染色体)、MLPA/CNVs-SeqSmith-Magenis综合征关键区域17p11.2微缺失主要临床表现:通常患者几乎不知痛为何物;特殊面容:方脸、眼睛深陷、下颚偏大、鼻梁塌陷;“倒瞌睡”的现象,自闭症、易怒、注意力缺失、情绪异常。经典缺失为3.7Mb,编码维甲酸诱蛋白-1(RAI1)基
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