临床药理学之心血管疾病的临床用药

心血管系统疾病的临床用药

◆抗高血压的临床应用

◆心绞痛的临床应用

◆心律失常的临床应用

◆心力衰竭的临床用药

◆动脉粥样硬化的的临床应用药理学教研室2014.10崔燎病历特点：1、高血压病史20余年，心悸、气促、胸闷两个月伴下肢浮肿一周2、脉搏105次/分，心率120次/分，血压22.7/14.7KPa,紫绀，呼吸急促，两肺底布满湿罗音，双下肢凹陷性水肿3、心脏扩大，左心室肌肥厚、劳损、冠状动脉供血不足；伴心房纤颤、室性早搏4、眼底动脉显著硬化；血NPN55mg%临床病例（讨论）这个病人的诊断是什么？有哪些并发症？治疗措施是什么？临床病例（讨论）诊断：1、原发性高血压病2级，极高危险组2、高血压性心脏病3、充血性心力衰竭4、冠心病5、心律失常临床病例（讨论）治疗措施1、有效降压2、抗心衰1）强心，降低心脏前后负荷2）抑制心脏重构、改善心肌缺血3、纠正心律失常临床病例（讨论）这个病人充血性心力衰竭可选用哪些药物治疗？作用原理？注意事项？可发生哪些不良反应？可用哪些药治疗原发病（高血压）和并发症（心律失常、心绞痛）？作用原理？临床病例（讨论）心血管病的临床用药1、抗高血压药物的选用和联合用药（依据抗高血压的作用特点进行选药）2、充血性心力衰竭治疗的药物选择（强心苷、利尿药、血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻滞药等）3、并发症（心房纤颤、室性早搏）的治疗（依据病情的动态变化进行选药）4、辅助治疗原则和临时用药心血管病的临床用药1、抗高血压药物的选用和联合用药（依据抗高血压的作用特点进行选药）遗传因素精神因素饮食因素交感-肾上腺素S肾素-血管紧张素S血管舒缓肽-激肽-前列腺素S血管内皮松弛因子-收缩因子S症状并发症脑卒中心力衰竭肾功能衰竭冠心病糖尿病高血压18.7kPa(140mmHg)/12.0kPa(90mmHg)抗高血压药物-概述高血压18.7kPa(140mmHg)/12.0kPa(90mmHg)原发性高血压：90%以上继发性高血压高血压防治：药物治疗的重要性（不经合理治疗，平均寿命较正常人群缩短15—20年）抗高血压药分类常用（一）利尿药（二）钙通道阻滞药（三）受体阻断药（四）ACE抑制药（五）AT1阻断药经典（一）中枢性降压药（二）血管平滑肌药（三）神经节阻断药（四）1受体阻断药（五）NA能神经末梢阻断药新型（一）钾通道开放药（二）PGI2合成促进剂（三）肾素抑制药（四）5-TH受体阻断药（五）内皮素受体阻断药大脑皮层功能紊乱皮层下中枢功能失调交感中枢兴奋肾素分泌醛固酮分泌血管收缩血管紧张素↑水钠潴留血压升高细胞因子途径细胞因子途径抗高血压药物作用部位抑制交感神经：中枢交感抑制药神经节阻断药神经末梢阻断药、受体阻断药扩张血管：直接扩张血管药钙拮抗剂肾素-血管紧张素系统抑制药利尿药新型抗高血压药（一）肾素-血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitor（ACEI）肾素-血管紧张素系统的构成与功能血管紧张素原

血管紧张素ⅠAngI（无活性）

特异性受体（AT1、AT2、AT３和AT４）

生物学效应

（升高血压）肾素reninACE（血管紧张素转换酶）血管紧张素IIAngII（强烈活性）生物学效应

血管收缩vasoconstriction释放醛固酮releasealdosterone交感神经兴奋sympatheticstimulation(心肌)细胞肥厚

cellularhypertrophy肾血管作用renovasculareffects升高血压肾素-血管紧张素系统的构成与功能肾素-血管紧张素系统的构成与功能血管紧张素原

血管紧张素ⅠAngI（无活性）

特异性受体（AT1、AT2、AT３和AT４）

生物学效应

（升高血压）肾素reninACE（血管紧张素转换酶）血管紧张素IIAngII（强烈活性）()ACE抑制剂卡托普利()AT抑制剂洛沙坦（一）肾素-血管紧张素转化酶抑制药阻断血管紧张素II效应，扩张阻力血管抑制交感神经兴奋抑制醛固酮释放，减少血容量抑制心肌、血管平滑肌肥厚扩张肾阻力血管，抑制肾小球间质细胞增厚卡托普利（Captopril）和洛沙坦（Losartan）有什么异同？（一）肾素-血管紧张素转化酶抑制药卡托普利（Captopril）（开富林）依那普利（enalapril）（柏纳力）洛沙坦（Losartan）（科素亚)替米沙坦（Telmisartan）(美卡素）

（二）钙通道阻滞药二氢吡啶类：硝苯地平（第一代），氨氯地平选择性阻滞电压依赖性钙通道，抑制Ca2+内流，血管平滑肌松弛小动脉扩张，外周阻力下降扩张心、脑、肾血管，增加重要器官血流量逆转心肌、血管平滑肌肥厚（三）利尿降压药1.降压作用：排钠利尿，减少血容量松弛血管平滑肌（因排钠而降低细胞内钙）降压作用温和、很少产生耐受性临床应用：HCT基础降压药2.利尿作用（另章讲授）

氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide,HCT)：噻嗪类吲哒帕胺（indapamide)

非噻嗪类中枢性抗高血压药神经节阻断药抗去甲肾上腺素能神经末梢药肾上腺素受体阻断药（四）、交感神经抑制药甲基多巴可乐定受体莫索尼定I1咪唑啉受体抑制交感N活性抑制NA释放抑制血管收缩降低血压嗜睡口干唾液腺蓝斑核NTSRVLM中枢性抗高血压药

α受体阻断药哌唑嗪(prazosin)特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪（doxazosin）乌拉地尔（urapidil）

肾上腺素受体阻断药哌唑嗪Prazosin高度选择性阻断突触后膜α1受体→容量血管和阻力血管扩张→血压下降不引起心率加快，不影响心排出量不影响肾血流量和肾小球滤过率显著降低血中甘油三酯、LDL和VLDL，升高HDL，不影响糖耐量不影响糖耐量临床：肾性高血压，力衰竭患者β受体阻断药普萘洛尔(propranolol)β美托洛尔（metoprolol）β1

拉贝洛尔(1abetalol)兼α1β2卡维地洛(carvedilol)兼α1肾上腺素受体阻断药β受体阻断药降压作用机制阻断心脏β1受体，减少心输出量阻断肾脏β1受体，抑制肾素分泌阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体，抑制其正反馈作用阻断中枢β受体，发挥中枢降压作用肾上腺素受体阻断药β受体阻断药肾上腺素受体阻断药临床应用与HCT及血管扩张药合用，治疗中、重度高血压对伴有心排出量高、肾素活性高、心绞痛、脑血管病变患者，效果较好个体差异较大；不可突然停药小结中枢神经系统神经节肾素肾脏血管心脏ACEATβ受体阻断药Ca2+阻滞剂利血平（少用）1阻滞剂美加明硝普钠利尿药HCT氯沙坦卡托普利可乐定β受体阻断药轻中重或或+利尿药或Ca2+拮抗剂β受体阻断药利尿药β受体阻断药+β受体阻断药Ca2+拮抗剂ACEI中枢或R阻断药利尿药直接扩张血管药ACEI+++Ca2+拮抗剂根据高血压程度选用药物（联合用药原则）β受体阻断药根据合并症选用药物糖尿病（胰岛素依赖）心绞痛高脂血症充血性心衰陈旧性心肌缺血慢性肾病哮喘、慢性肺病利尿药利尿药利尿药利尿药β阻断药Ca2+IACEI利尿药β阻断药β阻断药ACEIACEIACEIACEIACEIACEICa2+ICa2+ICa2+ICa2+ICa2+I合并症2、充血性心力衰竭治疗的药物选择（强心苷、利尿药、血管扩张药、血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻滞药等）作用：增强心肌收缩力减轻心肌负荷

抑制心脏重构心血管病的临床用药充血性心力衰竭药物治疗

心力衰竭（heartfailure）指各种病理因素损伤心肌舒缩功能，导致心输出量不能满足全身组织需要而产生的临床综合症。

病发率：1%

患者数：400～500万

5年内死亡率：30%～50%

耗资：380亿美元

（美国）充血性心力衰竭药物治疗心力衰竭病理生理机制充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)心收缩力↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血CHF时多因素变化结构变化功能变化神经内分泌变化受体及其信号转导的变化心室细胞肥大、纤维化、凋亡收缩、舒张、血流动力学紊乱交感、RAS、AngⅡ、内皮素升高，NO、PGI2减少β受体密度，细胞因子基因表达心力衰竭病理生理机制充血性心力衰竭CHF神经激素激活心脏重构心脏损伤血流动力学紊乱CHF心力衰竭病理生理机制

治疗心力衰竭药物分类1.增强心肌收缩力：强心药2.减轻心肌负荷：血管扩张药，利尿药3.抑制心脏重构：ACE抑制药,AT1阻断药醛固酮拮抗药4.-受体阻断药

强心类药

强心苷类强心双吡啶类（磷酸二酯酶抑制剂）拟交感神经药，如多巴酚丁胺

强心苷是一类具有正性肌力作用苷类化合物，自1785年W.Withering报道洋地黄治疗水肿有效，至今二百余年，洋地黄是治疗CHF的第一个常用药，当前世界广用则是地高辛。强心苷Cardiacglycosides

强心苷Cardiacglycosides

Lactonering不饱和内酯环Steroidnucleus甾核Sugarresidues糖强心苷Cardiacglycosides

长效类洋地黄毒苷（digitoxin）中效类

地高辛（digoxin）短效类

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰）毒毛花苷K（strophanthinK）

强心苷药理作用1.正性肌力作用2.对交感神经功能的影响3.对衰竭心脏心肌耗氧的影响4.对心脏电生理作用正性肌力作用正性肌力作用Na+-K+-ATP酶Na+-K+主动转运↓细胞内Na+↑、K+↓细胞内Ca2+↑强心苷心肌收缩力↑－Na+/Ca2+交换增多强心苷药理作用1.正性肌力作用2.间接抑制交感神经功能活性3.对衰竭心脏心肌耗氧的影响：降低耗氧量强心苷对衰竭心脏耗氧量的影响

CHF

治疗心缩力↑继发心率↓心排空较完全室壁张力↓心肌纤维缩短收缩期绝对缩短舒张期相对延长心肌耗氧量↓↓心肌耗氧量↑心肌耗氧量不增加甚至减少强心苷药理作用1.正性肌力作用2.对交感神经功能的影响3.对衰竭心脏心肌耗氧的影响4.对心脏电生理作用1.治疗浓度降低交感神经功能、提高迷走神经张力→降低自律性、减慢传导。2.较高浓度→房室传导延缓、窦性心动过缓。3.中毒浓度增高交感神经功能、提高自律性:严重抑制Na+/K+-ATP酶→细胞内缺K+

胞内Ca+负荷增加→心律失常。对心脏电生理作用

临床应用药理作用CHF正性肌力作用、负性频率作用、降低外周阻力、降低心肌耗氧量、利尿。心房纤颤兴奋迷走神经、减慢房室传导而减慢心室频率心房扑动使房扑转房颤，降低心室率阵发性室上性心动过速兴奋迷走神经强心苷类药的作用及应用疗效CHF的类型疗效良好高血压病、心瓣膜病、先天性心脏病等引起的低输出量型CHF。疗效明显阵发性室上性心动过速、快速型房颤（首选）或房扑并发的CHF疗效较差继发于甲亢、严重贫血、肺原性心脏病、活动性心肌炎等（可致心肌能量合成障碍或贮存减少）的CHF

无效且不宜用缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄、大量心包积液等（心肌外机械因素）引起的CHF强心苷类药抗CHF的疗效1．心脏毒性反应：引起心律失常

2．视觉异常:

黄视、绿视，中毒先兆3.神经系统毒性:

4.胃肠道反应：注意与CHF引起的症状区别强心苷不良反应及其防治中毒的预防①剂量个体化。②警惕中毒先兆③必要时监测血药浓度④注意避免各种促发因素（电解质紊乱、疾病因素、老年、药物相互作用）强心苷不良反应及其防治中毒治疗：快速型心律失常

氯化钾苯妥英钠（首选）利多卡因心动过缓和房室传导阻滞阿托品强心苷不良反应及其防治强心苷禁忌症房室传导阻滞病态窦房结综合征和预激综合征梗阻型心肌病强心双吡啶类（磷酸二酯酶PDE抑制剂）

ATPcAMPAMP腺苷环化酶PDE氨力农心肌内cAMP↑→Ca2+进入心肌↑→收缩力↑平滑肌内cAMP↑→肌浆网Ca2+螯合↑→Ca2+降低血管舒张代表药：氨力农（amrinone)、米力农优点：兼具正性肌力和血管扩张作用

优点：治疗急性心功能不全时有效缺点：长期应用不良反应多强心双吡啶类（磷酸二酯酶PDE抑制剂）

血管扩张药

血管扩张药治疗CHF的作用原理：①扩张小动脉外周血管阻力

心脏后负荷

心输出量②扩张小静脉回心血量

左室舒张末期压力心脏前负荷③改善左室舒张期顺应性代表药硝酸异山梨脂硝酸甘油

硝普钠药理作用扩张容量血管、肺血管扩张阻力血管、容量血管临床评价消除症状有效、阻力血管易耐受、容量血管不易耐受用于急性心肌梗死、顽固性心力衰竭注意事项避免连续用药临时配制、避光

1.硝基血管扩张药—释放NO2.血管紧张素转化酶(ACE)抑制药血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)卡托普利（Captopril）,依那普利血管紧张素II受体阻断药AT洛沙坦（Losartan）肾素——AngI————AngII——AngII受体ACE（）（）治疗心衰药理作用扩血管作用:循环中和局部组织AngⅡ抑制血管和心肌损伤缓激肽激活

NO、PGI2生成

降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平预防和逆转心肌肥厚与心脏的构型重建。2.血管紧张素转化酶(ACE)抑制药血管紧张素转化酶(ACE)抑制药临床应用与评价长期应用可缓解症状，提高运动耐力，改进生活质量，又降低CHF患者的死亡率，是治疗CHF的基础药物

-受体阻断药

-受体阻断药治疗CHF的作用原理：1.抑制由于心输出量减少引起的交感神经兴奋作用

心输出量交感神经心率心肌耗氧血管阻力RAAS钙超载NA心脏毒性作用机制

-受体阻断药

-受体阻断药治疗CHF的作用原理：1.抑制由于心输出量减少引起的交感神经兴奋作用

2.保护β受体，有利于受体上调3.

抗氧化作用和抗炎作用4.治疗心律失常，降低猝死发生率作用机制

-受体阻断药卡维地洛carvedilo美托洛尔metoprolol扩张型心肌病、缺血性心肌病的CHF疗效最好病情稳定Ⅱ~Ⅲ心力衰竭患者使用急性CHF忌用/伴低血压、心动过缓忌用/为什么？推荐与利尿剂、ACE抑制剂、地高辛合用临床应用

-受体阻断药注意事项1.适应症：扩张型心肌病伴心衰、冠心病心绞痛伴心衰、风心病心衰伴交感神经亢进2.禁忌症：严重心衰、窦性心动过缓、病窦综合症、高度房室传导阻滞、支气管哮喘3.常规强心、利尿、扩血管基础上小剂量试用，注意观察血流动力学变化

醛固酮拮抗药：螺内酯醛固酮在心衰时的影响：参与心脏重构过程（醛固酮受体介导）引起水、钠潴留加强NA对心肌细胞作用心肌细胞兴奋性和收缩性增高螺内酯临床研究证据：降低CHF病死率

利尿药-治疗心衰作用

排钠利尿，减少循环血量和回心血量，减轻心脏前负荷排钠，降低血管对升压物质的反应性，减轻心脏后负荷治疗充血性心力衰竭

（常规辅助性药物）⒈对CHF合并无症状性心律失常，不主张常规使用抗心律失常药⒉对心瓣膜病所致CHF尽可能手术或介入治疗，纠正瓣膜异常，不宜长期药物治疗⒊尽量避免使用非甾体抗炎药物，否则会削弱抗CHF药物的疗效⒋严格掌握输液指征，能量合剂一般不用于CHF⒌CHF发作或加重的主要诱因为感染、劳累，其次为心律失常、缺血、高血压和妊娠等，应给予相应的处理CHF的一般治疗原则CHF治疗的用药原则药物优点或合用注意事项利尿药ACEI或β受体阻断药注意低血钾、氮质血症、电解质紊乱ACEI对有无症状的左室CHF均有益早期、长期治疗，延长寿命；应从小剂量开始，逐渐增量β受体阻断药与利尿药、ACEI和洋地黄合用从极小剂量开始，很缓慢增量；宜用亲脂性β阻滞药；注意低血压、心动过缓或传导阻滞；急性心衰禁用！难治性心力衰竭用药中短期应用磷酸二脂酶抑制剂严重CHF伴心动过缓可选用多巴酚丁胺因肾血流下降而加重的多巴胺首选缺血性心肌病心衰首选静脉应用硝酸甘油ACE抑制剂剂量应当高，但应注意发生低血压心力衰竭药物治疗的演变50年代以前，心-心模式，主要是洋地黄类强心苷50年代，心-肾模式，强心苷+利尿剂70年代开始，心-循环模式，始用血管扩张药及新型正性肌力药80年代以来，心神经体液模式，ACEI、β受体阻断剂抗CHF复习思考题CHF的发生机制？临床常用药物可能的作用环节是什么？CHF临床常用药物的分类，它们的药理作用、作用机制以及临床应用是什么？什么是心脏重构？它在心衰发生发展中的作用是什么？哪些药物可能预防或逆转心脏重构？临床病例（讨论）3、并发症（心房纤颤、室性早搏）的治疗

（依据病情的动态变化进行选药）抗心律失常药临床用药心律失常?异常冲动的产生或/和冲动传导的障碍频率异常，节律异常危害决定部位和性质抗心律失常药临床用药心律失常?室上性心律失常：房早、房扑、房颤室上性心律失常：室早、室颤快速型心律失常：阵发性室上性心动过速缓慢型心律失常：房-室传导阻滞抗心律失常药物治疗：影响心肌细胞膜离子转运纠正心肌电生理紊乱抗心律失常药临床用药静息电位动作电位mV0-50-100+5032104心律失常的电生理基础

细胞内Na+、Ca++Na+Na+、Ca++酶K+K+K