肿瘤分子靶向治疗

肿瘤的生物靶向治疗

细胞增殖°增殖°调亡肿瘤发生正常组织l

失衡腺瘤

肿瘤 浸润性癌1非正常细胞 可检测肿瘤:1g=212

细胞t=0 t>10年细胞增殖数=死亡细胞数细胞增殖数>>调亡细胞

恶性肿瘤治疗手段局部治疗手术放射治疗射频消融介入治疗全身治疗化学治疗内分泌治疗生物靶向治疗中药,Aventis2003细胞凋亡失衡细胞增值失控：自分泌组织浸润和转移强细胞增值凋亡受限

«

细胞永生»免疫功能缺失血管异常:新生血管异常

膜外信息丢失或感觉迟钝

肿瘤药物治疗的靶点

传统靶点新靶点DNA:5FU,MTX,GEMCTX,MMCRNA:ADM,MIT,ACD,EPI蛋白质:L-ASP微管蛋白:VCR,NVBPTX,DTX拓扑异构酶:CPT-11TPT,VP16内分泌:TAM,Anatrozole

Letrozole1、EGFR

赫赛汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表达)

爱必妥(Cetuximab)大肠癌、头颈癌、NSCLC

泰欣生(Nimotuzumab)头颈癌

2、EGFRTK

格列卫（Imatinib）CML,GIST

特罗凯（Erlotinib

）NSCLC

易瑞沙（Gefitinib

）NSCLC

Lapatinib

乳腺癌

Vandetanib

甲状腺癌3、VEGF

贝伐（Bevacizumab）大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌

血管内皮抑素(YH16)NSCLC

4、血管内皮细胞

5、多靶点多吉美（Surafinib)肾癌、肝癌舒尼替尼(Sunitinib)GIST,肾癌靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)

效/副比理想的新型药物

肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)

CD20,CD33ER,PgR,ARVEGF,IL-6HER2EGFRbcr-ablc-kitVEGFRMEK...靶向治疗靶点靶向治疗的目标阻断生长：化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞，但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停止，肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧气和营养成分。

蛋白受体－酪氨酸激酶蛋白受体－酪氨酸激酶

TheEpidermalGrowthFactorReceptor

表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于erbB家族，其家族成员包括：EGFR（erbB1或HER1）erbB2（HER2）erbB3（HER3）erbB4（HER4）TyrosineKinaseLiaisonauligandEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGFalphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTCFamille

HERMendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBOJ.2000;19:3159.PrigentandLemoine.ProgGrowthFactorRes.1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.BreastCancerResTreat.1995;35:115.EGFR活性的增加的原因过度表达：在正常情况下细胞表面约40000－100000的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百万不等突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨酸激酶受体的突变配体数目的急剧增加，尤其是TGF-α（头颈部肿瘤、肺癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-α的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制

1.细胞外结合

2.受体抗体复合物细胞内摄取

3.抑制表皮生长受体因子信号传道

4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：

1.细胞内结合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生长受体因子信号传导JClin

Oncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799肿瘤类别EGFRHER2HER3HER4头颈部肿瘤*支气管胰腺癌结直肠癌食管癌胃癌宫颈乳腺癌卵巢前列腺膀胱肾癌胶质瘤*80－100%45－90%30－50％28－77％43－89％33－74％90％14－91％35－70％65％31－48％50－90％40－63％33－76%20－30%17－82％51％10％25％25－30％4－30％35－56％17－71％低25－71％28－47％低20－70％49－60％7－13％erBb在肿瘤中表达EGFR与肿瘤高度相关性EGFR可被配体激活,EGFR活化可导致受体的二聚体化,从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.EGFR单克隆抗体的作用机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-

）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。•MoAbstoblockligandbindingorreceptor

dimerization•Small-moleculekinaseinhibitors•Competitivereceptor

antagonists•Ligand-toxinorAb-toxin

conjugates•Antisenseoligonucleotides•VaccinesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinStrategiestoInhibitErbB生长因子受体抑制剂HER1单克隆抗体

爱必妥泰欣生帕尼单抗HER2单克隆抗体

赫赛汀小分子酪氨酸激酶抑制剂

易瑞沙特罗凯

lapatinibAnti-EGFR-Mab(Her1)Erbitux西妥昔单抗CetuximabMerk,Germany70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源泰欣生尼妥珠单抗NimotuzumabBiotech100%人源Vectibix帕尼单抗PanitumumabAmgen,USA三种Anti-EGFR-Mab的比较分子量人源化程度抗体类型与配体亲和力给药方式和剂量半衰期皮疹发生率Cetuximab152KD75%IgG1高400/250mg/m2IV1/w114h80%Nimotuzumab150KD95%IgG1中等100/200/400mgIV1/w302h低于5%Panitumumab147KD100%IgG2高6mg/kgIV1/2w180h90%以上EGFR参与的主要信号传导通路配体二聚体Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活血管生成细胞周期分化增殖MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶;STAT：信号传导和转录活化因子PI3KP27kip1CyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK酪氨酸激酶抑制剂

EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点喹唑啉衍生物: -ZD-1839(Iressa,AstraZeneca) -OSI774(Tarceva,OSI,Roche)

EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素Lynchetal.,2004:置换或缺失所致突变

-Paoetal.,2004:TK的突变更多发生于不吸烟的腺癌中

MutationsEGFRandNSCLC

N %mutesNon

smoking 181 50.8

smoking

484 9.0

Femmes 216 37.5

Men

422 13

Adeno 453 31.3

Nonadeno

306

2.3

Asiatic

(and) 419 29.1

Caucasiens 262 9.5(PaoetMiller,2005)突变与抗EGFR疗效的关系

(NSCLC)基因突变率/治疗反应

(gefitinib,Iressa):

53－83%(Jänneetal.,2005;Hanetal.,2005;Mitsudomietal.,2005)

抗EGFR的Mabs与TKlsMAbs

是大分子蛋白质需静脉注射无法口服，主要作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体

TKIs

是小分子化合物可口服，主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其磷酸化作用，体内分布迅速可较MAbs完全

TKIs

能与其它激酶交叉反应，使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK，而MAbs

具有特异性TKIs

缺乏MAbs介导的免疫反应TKIs

显示MAbs

所没有看到的全身剂量限制性毒性TKIs

无下调EGFR,MAbs可下调EGFREGFRIs的皮肤毒性

丘疹脓疱性的皮疹（面部及躯干上部，45-100%）脆发及眼睫毛异常（21%）皮肤干燥瘙痒（12-16%）甲周炎（12-16%）EGFRIs的皮疹

Erlotinib皮疹与疗效相关性的研究三种Anti-EGFR-Mab的区别：亲和力Her-2

HER2蛋白位于细胞表面,其主要作用为接受传导

扩增,

高表达活化和传导信息细胞增值耐药性trastuzumab®:

anti-HER2

特异性和亲和力:95%人源,

5%鼠源

Time(months)100806040200 0 12 24 36 48 60 72Probabilityofdisease-freesurvivalHER2gene<3copiesHER2gene³3copiesLogrankp=0.001SeshadriRetal.JClin

Oncol1993;11:1936–42乳腺癌N+

DFSPivotalphaseIIIcombinationtrial(H0468g):overallsurvivalinHER23+patientsSmithIE.AnticancerDrugs2001;12:S3–101.00.20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5017.924.8Time(months)ProbabilityofsurvivalPaclitaxelsubgroup­40%Herceptin®+paclitaxelPaclitaxel蛋白受体－酪氨酸激酶

Glivec

(imatinib,STI571)2

苯氨嘧啶,

口服100mg

ATP作用于靶点异常靶点:

-abl,bcr-abl

-c-kit-PDGF-R-c-Arg/Abl2Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003KITandPDGFRamutationsinGISTMembraneCytoplasmExon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRaOverallmutationfrequency:87.2%Exon14(0.3%)ImatinibsensitivePhaseIIIrandomized,intergroup,internationaltrialassessingtheclinicalactivityofSTI571attwodoselevelsinpatientswithunresectableormetastaticgastrointestinalstromaltumors(GIST)expressingtheKITreceptortyrosinekinase(CD117)Jaap

Verweji

Study

Chair&EORTCCoordinator

PaoloG.Casali ISGCoordinatorJohn

Zalcberg AGITGCoordinatorMartinevanGlabbeke Study

StatisticianEugenioD.DiPaola Study

Medical

AdviserMicheleBrown

StudyDataManagerSTBSGGISTavancés0%20%40%60%80%100%012345YearsAfterRegistrationImatinib400mgImatinib800mgChemotherapyAtRisk35235382Deaths10611373Estimate76%72%26%Imatinib&OverallSurvivalinmetastaticGISTTwo-YearPre-ImatinibSurvivalImprovedWithImatinibRankinetalS0033StudyProcASCO2004,#9005蛋白受体－酪氨酸激酶Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman

教授肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)院士

恶性肿瘤的发生/增长和转移必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspañapendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”TacevaIressa

抗VEGF治疗作用1.肿瘤微血管退变3.抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化早期作用继续作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995Anti-angiogenicagentsSorafenibSunitinibVatalanibAZD2171ZD6474AMG706KinaseinhibitorsMonoclonalantibodiesAnti-VEGFmAb:AvastinAnti-VEGFRmAb:IMC-18F1,DC101Bevacizumab(Avastin)抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体于2004年2月FDA批准上市,用于一线治疗转移性结直肠癌随后的三期临床试验显示:在非小细胞肺癌乳腺癌和肾癌的治疗中显示相似的疗效1Avastin™(bevacizumab).PrescribingInformation.2004;

2Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593.Bevacizumab，贝伐单抗重组人源化单克隆IgG1抗体1;93%人源,7%鼠源识别所有VEGF亚型并阻断VEGF功能2半衰期将近20天days(范围,11~50天)1分子量149KDVEGFisakeymediatorofangiogenesisEGFHypoxiaPDGFIL-8bFGFCOX-2NitricoxideOncogenesVEGFreleaseBindingandactivationofVEGFreceptorIGF-1ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISPermeabilityIncreasedexpression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)–P–PP–P–Thetumourandotherpro-angiogenicfactorspromoteVEGFsecretionsorafenib口服抗新生血管小分子药:抑制VEGFreceptors2and3PDGFreceptorβRaf

kinaseFDA于2005年12月20日批准上市，目前用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

舒尼替尼－化学结构&作用机制

54小分子吲哚酮化合物多种受体酪氨酸激酶抑制剂,针对:-VEGFR1,2,3-PDGFR(血小板衍生的生长因子受体)-KIT(干细胞因子受体)-FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)-RET(胶质细胞原性亲神经营养因子受体)竞争性抑制剂ATP结合位点

-抑制磷酸化和激活

-阻断信号传导SunL,etal.JMedChem.2003;46:1116-1119.全组总生存------（2008年ASCO）036912151821242730333601.0Time(Months)OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)

Median26.4months

(95%CI:23.0-32.9)IFN-(n=375)

Median21.8

months

(95%CI:17.9-26.9)Hazardratio=0.821

(95%CI:0.673-1.001)

P=.0051(Log-rank)TotalDeathSunitinib190IFN-200AdaptedfromFiglinRAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.37544/32638/28348/22942/18014/6137561/29646/24252/18725/14915/53nDeath/nRisk:SunitinibnDeath/nRisk:IFN-4/21/1二线治疗Demetrietal.Lancet2006SU1124850mg/d4sem/6PlaceboRandomisationStratifiedon:

Primaryresistance

ou

secondaire(>/<6m)

ou

intoléranceàl’imatinib

Scoredouleur

(McGill0vs.1)Ifprogression

RECISTcrossover

tosunitinibInterimanalyses

at50%&75%

events(TTP)21

Sunitinib

tant

que

bénéfice

cliniquePhaseIII:Studydesign

Randomized,multicentertrialconductedat56sitesinUS,Australia,Europe,andAsia(Singapore)SUTENT显著延长GIST患者的

肿瘤无进展生存期（PFS）索坦治疗进展期恶性胰腺内分泌瘤III期临床试验

主要研究终点:PFS次要研究终点:OS,，OR，DR，TTR，安全性，PROs1：1舒尼替尼37.5mgPOCDRANDOMIZATION组织学或细胞学证实的分化良好的恶性胰腺内分泌瘤局限性、局部晚期或转移性病变，在过去一年中疾病进展不适合手术、放疗或其他根治性的联合治疗存在至少一个可测量病灶（RECIST标准）入选标准安慰剂n=340sunitinib(Sutent)

FDA于2006年1月26日批准治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌。2009年3月12日辉瑞公司宣布，由于舒尼替尼被证实对晚期恶性胰腺内分泌瘤患者具有卓越临床收益，故提前终止了该药物的III期临床试验2009ESMO：

PFS11.1(Sutent)vs5.5(placebo)p<0.001

FDA批准的抗肿瘤单克隆抗体名称批准年份靶点适应症1、美罗华（MabThera）1997CD20B细胞淋巴瘤

利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan)2、赫赛汀（Herceptin）1999Her-2蛋白乳腺癌、胃癌

曲妥珠单抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000

CD33抗原结合AML

gemtuzumab

免疫毒素4、Campath2001CD52CLL

aiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、爱必妥

(Erbitux)2004EGFR

大肠癌、头颈癌

西妥昔单抗(Cetuximab,C-225)NSCLC8、Avastin2005VEGF大肠癌、NSCLC

贝伐单抗（bevacizumab）肾癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼单抗)2006EGFR大肠癌

1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。国内获批准的单抗

FDA已批准上市的信号转导药物

药物

商品名

适应症伊马替尼（imatinib）

格列卫（Glivec，Gleevec）

CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC埃罗替尼

(erlotinib)

特罗凯(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉芬尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

肾癌,肝癌舒尔替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

肾癌,GIST范得他尼（vandetanib）

(Zactima)

甲状腺癌拉帕替尼(labatanib)乳腺癌国内尚未获批准各种靶向治疗药物在中国的上市时间

索坦Sunitinib20002001200220032004200520062007美罗华MabThera赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib爱必妥Erbitux特罗凯Tarceva

2008

泰欣生

Nimotuzumab恩度Endostar在中国上市靶向药物用法用量靶向药物适应症用法用量美罗华(MabThera)B细胞淋巴瘤单用:375mg/m2iv1/w

与化疗联合:375mg/m2iv1/3w赫赛汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg

或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列卫(Glivec)CML急变期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d

慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mgpo1/d或600mg1/d,可增至400mg2/d易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d爱必妥(Erbitux)大肠癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特罗凯(Tarceva)NSCLC