第3章 药物效应动力学zll

第三章药物效应动力学Pharmacodynamics1第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs第三章2血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物作用和药理效应药物作用:

对机体细胞的初始作用特异性：构效关系药理效应：引起的机体反应兴奋：功能增强抑制：功能降低3阿托品M腺体眼平滑肌心脏阻断选择性4药物作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的二、治疗作用和不良反应5治疗剂量出现的与治疗无关的作用

1.副反应

6口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品M受体阻断药72.毒性反应

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性，LD50慢性毒性致畸胎致癌致突变8苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦

3.后遗效应停药后，阈剂量下残留药物引起的生物效应94.停药反应突然停药后原有疾病加重也称反跳长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高10

5.变态反应药物不同，反应相同

仅见于少数特殊病人，很小量即可引起。11变态反应分型Ⅰ型过敏反应:过敏性休克,哮喘,麻疹,血管神经性水肿等。Ⅱ型溶细胞反应:溶血性贫血,粒细胞减少症,血小板减少性紫癜等。

Ⅲ型免疫复合物反应:血清病,类风湿性关节炎,内源性哮喘等。以上为速发型。4.迟发型Ⅳ型变态反应：接触性皮炎，药热等。12

6.特异质反应 特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血13药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用14

第二节药物的量效关系

Dose-effectRelationship第三章151、量：药物的剂量最小有效量（阈剂量）：刚能引起效应的剂量或浓度；最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量；治疗量：大于最小有效量而小于最小中毒量（极量）的剂量范围；常用量：临床上常用的治疗量；极量：小于最小中毒量，临床上允许使用的最大治疗量（药典规定）16最小有效量最小中毒量治疗量常用量最小致死量极量17

2、效：药物作用所产生的效应根据所观察指标的不同，分为量反应质反应18量反应与质反应(1)①量反应：可以用数量的分级来表示，高低或多少，称为量反应。如心率，血压，尿量等值19量效曲线20剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性最大效应(Emax)药物浓度效应强度21效能药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较2223②质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。量反应与质反应（2）如死亡、睡眠、麻醉等出现或不出现。

2425效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量26半数致死量（LD50或LC50）引起50%动物死亡的剂量27安全范围ED95和LD5之间的范围。

治疗指数（TI）：LD50/ED50表示药物安全性28治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数29第三节药物与受体InteractionofDrugandReceptor第三章30一类介导细胞信号传导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。

一、受体概念31内源性配体信息放大系统生理、药理学反应二、受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Receptor药物32灵敏性

低浓度配体有显著效应

高特异性

化学结构特异性

多样性

同一受体可广泛分布至不同细胞可饱和性:

与受体数量有限有关可逆性：结合后可解离；可置换33三、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：

D+RDRE34亲和力内在活性激活受体的能力100%

0作用强度与受体结合的能力

效能35激动药

=100％ 部分激动药 0%<<100%拮抗药

=0％四、作用于受体的药物分类36降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，可逆性结合37激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）38剂量比增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数39非竞争性拮抗药在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax40激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药41机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响42储备受体通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体43五、受体类型门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G蛋白耦联受体)(细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体)441.门控离子通道型受体（离子通道型受体）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）454-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化462.G-蛋白偶联受体

最多，其作用需G-蛋白参与47肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区48G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、、亚单位组成

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP49503.具酪氨酸激酶活性的受体细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子51配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应52STATSTATJAKJAKYYPPPPPP细胞因子STATSTATPP核转位与DNA结合诱导转录细胞表型改变细胞因子应答元件

酪氨酸磷酸化534.细胞内受体配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D54IntracellularMechanism:SteroidEffect55HRE靶基因基因组DNA皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体mRNA共激活因子TBPRNA聚合酶II蛋白质生理效应基础转录因子TATAbox56第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。

第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。

第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。57七、受体的调节

细胞膜上的受体数目或反应性是可以发生变化的，它受周围的生物活性物质如神经递质、激素或药物的调节。58㈠向下调节(downregulation)表现为受体对激动剂的敏感性降低，出现脱敏或耐受现象。㈡向上调节(upregulation)受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症状或“反跳”现象。591、选择性低的药物，在治疗量时往往呈现A．毒性较大B．副作用较多C．过敏反应较剧烈D．容易成瘾2、药物作用的两重性是指A．治疗作用与副作用B．防治作用与不良反应C．对症治疗与对因治疗D．预防作用与治疗作用3、副作用是在下述哪种剂量时产生的不良反应?A．治疗量B．无效量C．极量D．中毒量4、效应强度是指能引起等效反应的A．相对药物浓度或剂量B．最小药物浓度或剂量C．最大药物浓度或剂量D．药物中毒浓度或剂量5、药物产生副作用的药理基础是A．药物的剂量太大B．药物代谢慢

C．用药时间过久D．药物作用的选择性低606、安全范围是指药物A．最小有效量至最小致死量间的剂量距离B．最小治疗量与中毒量间的剂量距离C．最小有效量与最小中毒量间的剂量距离D．ED95与LD5之间的剂量距离7、完全激动药是与受体有A．较强的亲和力和较强的内在活性B．较弱的亲和力和较弱的内在活性C．较强亲和力，无内在活性D．较弱的亲和力，无内在活性8、药物的内在活性(效应力)是指A．药物穿透生物膜的能力B．药物激动受体引起的反应强度C．药物水溶性大小D．药物对受体亲和力高低619、受体阻断药(拮抗药)的特点是对受体A．有亲和力而无内在活性B．无亲和力而有内在活性C．有亲和力和内在活性D．亲和力大而内在活性小10、阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心悸、便秘等不良反应属于A．毒性反应B．副反应

C．后遗效应D．变态反应11、竟争性拮抗剂具有的特点是A．与受体结合后能产生效应B．能抑制激动药的最大效应C．同时具有激动药的性质

D．使激动药量效曲线平行右移，最大反应不变62多项择选题1、对后遗效应的理解是A．血药浓度降至阈浓度以下B．血药浓度过高C．残存的药理效应 D．机体产生依赖性2、通过量效曲线可以反映A.最小有效量B.效应强度C.最小中毒量D.最大效应3、下述对受体的描述，正确的是A．是细胞膜上的蛋白组分B．细胞膜上受体数量不变