第2章 化学药物工艺路线的设计和选择

第2章化学药物工艺路线的设计和选择1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

一、工艺路线二、理想的药物工艺路线化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备要求不苛刻；三废少，易于治理；操作简便，经分离易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作；优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线；写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。三、新药研究方法经过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效的化合物；对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型、生物利用度等药剂学研究。特点：该阶段只讲究速度，忽略经济。当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定工业化生产路线四、工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。2、专利即将到期的药物

药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

3、产量大、应用广泛的药物

某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节药物工艺路线的设计一、药物工艺路线的设计方法药物工艺路线设计的主要方法有类型反应法分子对称法追溯求源法（逆合成分析法）模拟类推法光学异构体拆分法1.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。适用范围：包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。1.类型反应法例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应线路2此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts2.分子对称法根据分子存在的对称性，用两个相同的分子经化学反应合成制得。特点：有些分子的对称性不明显。例1雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚水合肼还原？例2：肌肉松弛药肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘例3：抗麻风病药克风敏变不对称分子为对称分子（潜在对称）例如：设计下列化合物的合成路线分析：3.追溯求源法追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称逆合成分析法、倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是合成时的连接部位。逆合成分析法逆合成：

合成：TM合成子systhon合成等效剂转化依据Grignard与作用Diels-Alden偶姻反应例如：2-丁醇的两种切断转变如下：例如：对于叔醇的切断转变其相应的合成路线如下：目标分子简化的一般性设计（1）在不同部位将分子切断例1：设计3,4—甲二氧苯基苄基甲酮的合成路线例2.设计下列化合物的合成路线“此路可行”

在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应，例如用威廉森合成法合成异丙基正丁醚，这个醚可以由两种拆分方法例如：以三个碳原子或少于三个碳原子的有机物合成路线一：路线二：路线一、路线二是否都行得通？为什么？

路线二不能用，因为在CN-作用下，叔卤代烷容易发生消除反应合成步骤：（2）在逆合成转变中将分子切断例如：

注意频哪醇重排前后结构的变化就可以解决下列化合物的合成问题，如下所示合成例如：设计CH3CHOHCH2CH2OH的合成路线（3）加入基团帮助切断例如：设计下列化合物的合成路线合成例：设计下列化合物的合成路线拆分：合成：例如：设计下列化合物的合成路线在目标分子中加入羰基，使分子活化，从而使得便于切断合成试设计下列化合物的合成路线分析：需要活化一个甲基

合成：

合成下列化合物分析：合成路线示意图：（4）在杂原子两侧切断例如：设计下列化合物的合成路线丁烯二醇必须具有顺式构型，方可进一步切断合成（5）围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方。例如：合成香精茉莉酮切断

合成

2.几种重要类型目标化合物的简化（1）β-羟基羰基化合物的拆分及α,β-不饱和羰基化合物的拆分例1：当醛和酮缩合时，一般是醛供给羰基，而酮供给α-H，例如：产率低是由于醛、酮自身缩合的缘故。这样就得到如下拆分法：合成：α-C上加上2个H，β-C上变为羰基。

β-羟基醛或酮易于脱水生成α,β-不饱和醛或酮，这种易于脱水的特性，是与β-羟基醛或酮分子中α-H原子具有活泼性，以及脱水后形成π-π共轭体系密切相关，因此对于α,β-不饱和羰基化合物可以如此切断，切断α,β-不饱和键。可用以下通式表示：又如：（2）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的选择是关键ab1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森（Claisen）缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。酯分子内缩合叫狄克曼（Dieckmann）环化。ab不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化，例如：a路线行不通，是因为芳基卤化物进行亲核取代反应，需要特殊的条件。又如，天然白屈菜酸，最初是从草本植物白屈菜中分离出来的，我们可以如下切分：其合成如下：丙酮一般不与草酸缩合，但却可以与它的二乙酯发生克莱森缩合。（3）1,5-二羰基化合物的拆分Michael缩合，也称Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在α,β-不饱和羰基化合物上的共轭加成反应，可用通式表示：例如

从缩合前后分子结构的变化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在两个不同的部位切断这样对1,5-二羰基化合物就有通常的切断方法了。但是，有时候两种切断中只有一种是可能的，例如，合成下面的物质从拆分结果看，a路线是合理的，因为①它给出一个稳定的负离子；②两种原料都可以方便地用以前介绍过的方法制备。例如：合成5,5-二甲基-1,3-环己二酮切断：合成：又如合成

切断合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切断合成合成下列化合物按照前面介绍的方法，此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成：但是，当使用环己酮与溴乙酸乙酯在甲醇钠存在下作用时，会发生Darzens反应得到α,β-环氧酸酯。这是因为溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氢具有较环己酮α-碳上的氢更强的酸性，故被甲氧负离子作用成为溴乙酸乙酯负离子，它作为亲核试剂进攻环己酮上的羰基的C原子。

因此我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色。一个有效的方法就是将其变成烯胺，实际合成路线如下：又如：切断：合成类似γ-羟基羰基化合物拆分如：因此，我们可以再次用烯胺作为烯醇的合成子②1,6-二羰基化合物的拆分我们可以利用环己烯类化合物断键成二酮进行逆合成分析，显然，这些化合物也将是“不合理的切断”，然而我们可用不同的方法来回避这个问题，那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断”实际上是把两个羰基连接起来，可用以下通式表示这样的反应用臭氧或它的等价物来完成，因为环己烯衍生物可以用D-A反应制得，所以我们很容易制备范围广泛的各类1,6-二羰基化合物。例如设计下面化合物的合成路线分析切断：在D-A反应中，顺丁烯二酸酐是最好的试剂，合成路线如下又如：1,2-双官能团化合物1,2-二醇转化依据:a.通常由烯烃氧化b.对称1,2-二醇,TM利用两分子酮的还原偶合直接得到.偶合剂是Mg-Hg,TiCl4例试设计的合成路线分析合成例试设计的合成路线分析合成a-羟基酮转化依据:a.b.

TM利用双分子酯的偶姻反应(酮醇缩合)得到.例试设计的合成路线分析

3.α-羟基酸

α-羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：抗霉菌药益康唑装配，先C-N键，后C－O键，合理例1

己烯雌酚是人工合成的非甾体雌激素物质，主要用于卵巢功能

不全或垂体功能异常引起的各种疾病。己烯雌酚分子的结构简式

如图所示现以对甲氧基苯为原料设计己烯雌酚的合成路线（要求写出逆合成分析过程）逆合成分析：合成路线设计杜冷丁（Dolantin），即盐酸哌替啶，是一种临床应用的合成镇痛药，为白色结晶性粉末，味微苦，无臭。1939年由赫希斯特研发的，专门用于伤口止痛。它的化学结构式为下图。试对镇痛药杜冷丁作切断分析，并设计合成路线。例2逆合成分析：合成路线设计

合成中常常在芳环上先引入一个基团，使某一位置或活化、或钝化、或占据一定的位置以增加反应的选择性，反应完毕后再将该基团除去。导向基的引入什么是导向基？

为了说明问题我们不妨从具体的实例谈起。例如设计下列化合物的合成路线

根据我们所学的知识，我们会想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基，因此可以作如下引入如下去掉：合成：

但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作用，要起到这种作用必须满足下列条件：1.容易引入；2.容易脱掉主要有三种：活化导向，钝化导向，封闭定位导向导向基团1.活化导向例1：合成苄基丙酮

分析：若直接采用上述方法合成会得到下列化合物合成：脱除活化基团例2：设计下列化合物的合成路线

分析：合成：例3.设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1：分析：需要活化一个甲基合成：2.钝化导向活化能够导向，钝化能不能导向呢？例1设计对溴苯胺的合成

把-NH2转化成-NHCOCH3,钝化苯环，实现一溴代例2.从甲苯合成间溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaN