百利天恒(688506)潜在全球大品种B01D1多个差异化在研项目-广发证券李安飞,罗佳荣-20230130

价值免责声明价值潜在全球大品种B01D1，多个差异化在研项目公司目前拥有丰富的创新药在研管线，包括多个双/多特异性抗体以及种中显示出良好的抗肿瘤活性和成药性。预计将于近期开展多个注册C线治疗。2020A6.1 390.30.1122020A6.1 390.30.112022E609 -23.5 -207 -268-0.672023E561 -8.0-237-297-0.742024E营业收入(百万元)增长率(营业收入(百万元)增长率(%)EBITDA(百万元)归母净利润(百万元)525 -6.3-268-329-0.82增长率(%)EPS(元/股)-21.3-42-363.8-0.28-8.4---8.4---28.3--45.5-市盈率(x)----EV/EBITDA(x)----数据来源：公司财务报表，广发证券发展研究中心公司评级公司评级理价值告日期理价值告日期基本数据总股本/流通股本(百万股)总股本/流通股本(百万股)总市值/流通市值(百万元).73一年内最高/最低(元)30日日均成交量/成交额(百万)一年内最高/最低(元)30日日均成交量/成交额(百万)相对市场表现76%56%35%01/2203/2205/2207/2201/2203/2205/2207/2209/2211/2201/23-27% 百利天恒-U沪深30003669fcomSFCCENoBOR56003671nggfcomcn请注意，李安飞并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。U究价值价值 A 价值价值表索引 图6：公司股权结构(截至招股书签署日) 8 图20：奥希替尼的二线(左)和一线(右)治疗耐药机制比例 17 图27：公司仿制药收入情况(万元) 28图28：丙泊酚乳状注射液样本医院销售额(万元) 28样本医院黄芪颗粒销售情况(万元) 29样本医院柴黄颗粒销售情况(万元) 29 价值价值 U究价值价值简介和发展历程创板上市。公司目前已经具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物(ADC药物)的全系列药物研究开发生产能力；拥有中美两地研发中心(美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等)、1个大分子生物药及抗体偶联药物(ADC药物)生产企业(多特生物)、2个化药制剂生产企业(百利药业和国瑞药业)、1个化学原料药生产企业(精西药业)、1个化学中间体生产企业(海亚特科技)以及2个药品营销公司(百利天恒和拉萨新博)；覆盖从中间体、原料药到制剂的上。：公司招股书，广发证券发展研究中心：公司官网，广发证券发展研究中心U究价值价值比2019年增长了近3倍；研发人员476名，其中85%负责创新药研发，同时仿制药000000%6.84%2019202020212022H1：公司招股书，广发证券发展研究中心图4：公司员工构成(截至2022年6月30日)财财务人员,政管理335销售人员,研发人员,6,713：公司招股书，广发证券发展研究中心0003：公司招股书，广发证券发展研究中心二)经验丰富的新药研产销管理层现为公司董事长兼任首席科学官及子公司多特生物总经理，与卓识、万维李等人组价值价值表1：公司核心管理层姓名姓名职务教育背景个人履历复旦大学生生，四川技术人员、高级工程师；康健副总经理硕士副总经理,董事会秘书mune免疫肿瘤学主AHANSALAR任科学心免SystImmune美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中家学家兼生物测定部门主管主任，总监，研发中心副总经理；理U究价值价值物小分子药物部总监。并SystImmune负责境内外创新生物药研发。图6：公司股权结构(截至招股书签署日)：公司招股书，广发证券发展研究中心三)拥有完备的大分子新药研发平台企不同，公司长期聚焦全球生物医药前沿领域研究，以临床价值为导向，致力于创建具有全球知识产权和全球权益的创新生物药研发平台。因此，公司不仅能实现化学仿药物生产技术平台”等创新药核心技术平台。U究价值价值：公司招股书，广发证券发展研究中心1.多特异性抗体新型分子研发平台ificityEnhancedBispecificAntibodyCGuidanceNavigationControl的肿瘤杀伤效率。其中，GNC四特异性抗体通过靶向四种不同的肿瘤相关靶点，可全面系统的激活人体免疫系统，实现“初免和活化免疫细胞(Priming&Activation)+促进免疫细胞迁移/浸润至肿瘤组织(Trafficking&Homing)+持久杀伤肿瘤细胞(Killing&Durability)”三大肿瘤免疫治疗功能，在体内重新构建起靶向肿瘤的特异。片段双抗具有相对较长的血清半衰期；(3)采用CHOZN细胞进行表达，发酵工艺对简单稳定，更有利于大规模生产。图8：GNC分子的作用机制示意图：公司招股书，广发证券发展研究中心U究价值价值表2：单/双/四抗药物特征比较克隆抗体双特异性抗体(SEBA分子)四特异性抗体(GNC分子)点数量个4个针对单一靶点的药理活性是否需要协同分子参与是否否低通抗体的通抗体的靶性较不易脱靶较不易脱靶达量性高高技术壁垒高：公司招股书，广发证券发展研究中心2.全链条一体化ADC药物研发核心技术平台ADC病灶处；Payload包括用于连接至抗体的接头、杀灭肿瘤的小分子毒素药物、在肿瘤组织/肿瘤细胞中释放毒素的释放单元以及负责将上述各单元连相较于市场上常见的Mc接头，体现出明显优势：(1)可有效避免药物分子的脱落，在血浆中具有高稳定性，可保证毒素在体内循环中的稳定；(2)采用该接头与抗体偶联形成的ADC药物亲水性更好，更少聚集；(3)在体内具有更高的抗肿瘤活性。：公司招股书，广发证券发展研究中心丰富的在研创新药管线IU究价值价值BDADCC向TROP2的ADC、靶向HER2的ADC等均已进入临床阶段；。：公司招股书，广发证券发展研究中心U究价值价值二、B01D1具有成为全球大品种的潜力而当前ADC药物仍有许多不足之处，如副作用较大、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性。如最常见的严重副作用包括血液毒性、肝毒性和胃肠道反应，这可能与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循环中有关。此外，在HER2-ADC治疗期间还有潜在的肺毒性，在T-DM1和DS-8201临床试验中，有几例死亡被报道与间质性肺炎有关。因此，全球都在开发下一代ADC以解决上述问题，如双抗ADC、多肽偶联表3：全球15款已上市ADC药物序号序号公司症时间1辉瑞MylotargCD33卡奇霉素可裂解2~3AML2000/5无申报22Adcetris4批准上市3罗氏KadcylaHER2DM1不裂解3.5乳腺癌2013/2批准上市44瑞素8批准上市5阿斯利康LumoxitiCD22PE38可裂解/HCL2018/9无申报66467第一三共EuhertuHER2Dxd可裂解8乳腺癌/胃癌2019/12申请上市884尿路上皮癌129吉利德TrodelvyTROP2SN38可裂解8TNBC2020/4批准上市4811RakutenAkaluxEGFRIRDye700DX不裂解-头颈癌2020/9无申报ADCTZynlonta2413荣昌生物爱地希HER2MMAE可裂解3.5胃癌2021/6批准上市4911协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞效率的，并进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上结合内化较差和内化较好的抗原，提高内化效率；还能克服相应受体表达下降带来的耐药问题。U究价值价值成，破坏DNA的结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤；(3)抗体和毒素之间使用“AcC：百奥赛图公司官网，广发证券发展研究中心表4：部分双抗ADC全球研发情况公司研发阶段Zymeworks/百济神州停止开发JSKN003康宁杰瑞HER2双表位I期临床BL-B01D1百利天恒EGFR/Her3Ib期临床roYH012BLBD有治疗多种实体瘤的潜力HER达时并不致癌，但与其他HER蛋白家族成员形成二聚体有很高的致癌能力，HER3优选的二聚伙伴是EGFR和HER2；在肺癌、乳腺HER进展或预后不佳有关，HER3过表达会对多种U究价值价值HER活下游通路：医药魔方，广发证券发展研究中心伤效应明显优于EGFR单抗和HER3单抗；和第一三共的HER3单抗ADC药物U3-的毒性反应。BDEGFRBDHERU究价值价值0000图15：B01D1疗效优于U3-1402(NSCLC模型)图16：B01D1疗效优于U3-1402(人胰腺癌模型)结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌等多种局部晚期或转表5：B01D1在研临床登记号症期主要研究者(单位)发起人开始日期(实际)局部晚期或转移性实体瘤张力(中山大学)局部晚期或转移性胃肠道肿瘤等沈琳(北京大学肿瘤医院)/2/14局部晚期或转移性泌尿系统肿瘤等郭军(北京大学肿瘤医院)/2/15局部晚期或转移性乳腺癌等吴炅、张剑(复旦大学附属肿瘤医院)/8/11BDI者数量(例)4467：公司招股说明书，广发证券发展研究中心肺癌是全球癌症死亡的主要原因，根据CSCO的数据，预计2022年我国肺癌新发病人数约87万人，死亡病例人数约76万人；其中，非小细胞肺癌(NSCLC)是肺U究价值价值耐药突变驱动EGFRTKI迭代，三代EGFRTKI目前覆盖NSCLC一二线治疗。EGFRTKI药物治疗EGFR突变型NSCLC有较高的响应率，目前已经发展到了第三外显子19缺失突变或外显子21L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的mPFS提升至9.2个月-14.7个月。但不可避免的出现了疾病进展，其中以低了具有ATP竞争作用机制的一/二代EGFRTKI的治疗效果；(2)三代EGFRTKI-20.8个月)，目前也成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗。2017年，首销售近34亿元。公司年一代厄洛替尼年尼年CLC瑞年替尼年三代阿美替尼年替尼年图18：国内样本医院各EGFRTKI药物销售情况(亿元)0066据来源：药智数据，广发证券发展研究中心U究价值价值后耐药常见的机制，分别有15%接受一线治疗和10-19%接受二线治疗的患者出现METHERPIKCARASMAPK路突变等也会限制三EGFRTKI部分患者的临床需求。FR图20：奥希替尼的二线(左)和一线(右)治疗耐药机制比例决EGFRTKI耐药难题，药物类型包括PD-1单抗(信迪利单抗)、双抗(AK112、D高达87.50%，DCR为93.75%，显著优于U3-1402单药(ORR38.6%)，Amivantamab+Lazertinib(ORR33%)、信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗(ORR43.9%)、AK112+化疗(ORR68.4%)。U究价值价值表7：治疗EGFRTKI耐药相关药物临床数据AAmivantamab森信迪利单抗信达生物康方生物试验代号-NCT04077463NCT03260491NCT04736823NCT03802240症局部晚期或转移性段-合化疗合化疗A组：信迪利单抗(200mg)、给-Amivantamab+mgLazertinib曲塞或卡铂和紫杉醇(1/2组)，多西他赛(3组)治疗IBI305(15mg/kg)、培美曲塞(500mg/m2)和顺铂(75mg/m2)，B和顺入入组标准-奥希替尼疗合基因阴性，未接受过系统性治ICEGFRTKI进展入组患者例EGFR1625783444(人)mmDoR-9.66.9队列2：5.5-(月)-(月)-(%)(EGFR突)(%) )-A组：54.7TEAEs--73.728.6B组：39.3(%)C组：51.0U究价值价值三、SI-B001有望填补免疫治疗后线治疗EGFRHER因子受体(HER)家族成员。除EGFR和HER3外，来越多的研究表明，HER3在多种肿瘤高表达，其高表达与疾病进展和/或预后不良HER对多种治疗药物产生耐药性。机制上，SI-B001可阻断肿瘤细胞上的EGFR与其配体EGF、HER3与其配体EGFR和HER3相关信号通路(如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等)的。：公司招股说明书，广发证券发展研究中心：公司招股说明书，广发证券发展研究中心SI-B001为全球唯一处于临床研究阶段的靶向EGFR和HER3双靶点的双特异性表8：部分HER3双抗全球研发情况公司研发阶段CLA中Marmaceuticals进展MM-141MerrimackPharmaceuticalsHER3/IGF-1RII期2018年后无进展chRoch展SIB中U究价值价值表9：公司SI-B001在研临床登记号登记号症期究中心06.NCT05020769复发或转移NSCLCII/III期医科大学附属第二医院、桂林医学院第二附属医院等2022.1.131桂林医学院第二附属医院、贵州医科大学附属肿瘤医院等.12.272南省安阳市肿瘤医院等.12.1.9.13EGFR/ALK野生型复发或II期瘤医院10..12.71NCT消化系统恶性肿瘤.11.3瘤医院0.9.20桂林医学院第二附属医院、贵州医科大学附属肿瘤医院等.10.270方医院212局部晚局部晚期或转移性上皮肿瘤2020.5.112022.12显示SI-B001有望填补免疫治疗后线治疗非预期的毒性反应，为临床试验剂量设计提供了充足的安全窗口。体内外的药效学研究表明，与已经上市的Cetuximab(EGFR单抗)及临床II期终止研究的同靶点双抗药物Duligotuzumab相比，SI-B001表现出了更优的抗肿瘤活性，并有潜力克服EGFR靶向治疗后因HER3引起的耐药，获得比EGFR单抗和HER3单抗联用更好的单抗+含铂化疗或表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)充分治疗的末。SIB的I期研究结果表明，发生的皮肤毒性概率总体低于Cetuximab、同靶点双抗药物Duligotuzumab，高于HER3单抗(Patritumab)；胃肠道毒性的概率总体低于Cetuximab、Patritumab及Duligotuzumab，未发生药物相关的死亡事件，整体U究价值价值SI-B001具有良好的药代动力学特征。与相似剂量的Cetuximab、Patritumab、gotuzumabSI-B001在54例可评估的末线晚期实体瘤患者中的客观反应率(ORR)为5.56%，疾病控制率(DCR)为42.59%。SI-B001在末线晚期实体瘤I期临床研究中已体现出表10：SI-B001的I期临床数据IBmabumab0/皮肤干燥00%--%泻药代动力学(药代动力学(PK)特征nmolkg)05Cmax(μg/ml)187158163209axMAUC_inf(μg/ml*h)0TT2(h)6数在末线实体瘤中的初步疗效000000000%0059%：公司招股说明书、广发证券发展研究中心SIB颈鳞癌等多个上皮肿瘤上，表11：SI-B001治理二线及后线治疗实体瘤2期临床结果估病例数FS癌SIB替康(低剂量组)00%(2/10)(7/10)SIB替康(高剂量组).45%(5/11)1%(10/11)N.A.伊立康癌癌7%(3/11)(8/11)SIBSI-B001联合紫杉醇(有效性评估)n=1361.54%(8/13)92.31%(12/13)NASISIB他赛(有效性评估)%(5/8)n-79n-7913.92%(11/79)69.62%(55/79)35SISIB他赛0%(13/40)0%(33/40)U究价值价值局部晚期或转移性SI-B001联合多西他赛(无驱动基因变异组)n=1553.33%(8/15)80.00%(12/15)NAALKWT48.54%(50/103)(6/103)：公司招股说明书、广发证券发展研究中心的非小细胞肺癌患者，客观缓解率(ORR)为32.50%，疾病控制率(DCR)为他赛为经此疗法后二线用药的I级推荐。SI-B001联合多西他赛优于现有EGFR-WT非小细胞肺癌临床2线治疗方案，有望成为免疫治疗后线具有竞争力的治疗方案。PD-(L)1单抗抑制剂相关药物已成为无驱动基因异常NSCLC一线标准治疗方案号在治疗过程中上调，使得PD-(L)1阻断难以恢复T细胞功能。(c)肿瘤特异性T细T使T细胞免疫应答不可持续。PDL耐药机制探索为了解决PD-(L)1抑制剂的应答不充分/耐药问题，探索免疫治疗后线治疗方案，越来越多新疗法临床研究逐渐启动，SI-B001极具潜力。U究价值价值表12：PD-(L)1抑制剂后线治疗相关研究及结果级临床试临床入组mDoRmPFSORRDCR药物名称企业靶点入组标准TEAEs验号阶段人数(月)(月)(%)(%) SI-B001联合EGFR、NCT050PD1/L1耐药32.5082..5百利天恒2期40---多西他赛HER320457NSCLC%%AKAK112康方生物VEGF期-瘤0%VEGF-80-.77%-%--I期305.7.2AK104康方生物----4-%-estyVEGFR-期6912.94.5瘤-雷利珠+司47-80%-%KN046康宁杰瑞-1期25-2.6912%52%6.90%CTLA-4癌和NSCLCestgy期58-2-ViboVibo+Pembro33NR5%--olizumViboVibostolimabU究价值价值四、其他多特异性抗体和ADC项目极具特色BLBD和SI-B001外，公司还有多项研发药物进入临床1期研究阶段，包括SI-B003、GNC-038、GNC-039、GNC-035、SI-F019、BL-M02D1。SIB可同时靶向PD-1与CTLA-4的双特异性抗体。肿瘤微环境中的T细胞反式内吞抗原递呈细胞(APC细胞)的抗原递呈分子CD80/CD86，抑制APC细胞A有望获得功能更强的抗肿瘤T细胞。CTLA-4单抗联合使用情况。：公司招股说明书，广发证券发展研究中心赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)作用，在激活T细胞的同时，有效降低毒副GNCGNC39和GNC-035均为四特异性抗体，四特异性GNC分子具有CD构域、4-1BB结构域、PD-L1结构域)和一种不同的肿瘤相关抗原(TAA)结构域。不同，决定了四特异性抗体分子的适应症存在差异。GNC-038的肿原为CD19，未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿。U究价值价值CD递抗原信息，启动T细胞的活化过程T细胞√√√4-1BB和细胞因子的释放T细胞√√√PD-L1PD-1受体，结合后抑制免疫反应多种肿瘤细胞√√√节质瘤、非小细胞肺癌的发生和发展，与肿瘤逃逸相关√节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化，影响肿瘤发生发展√：公司招股说明书，广发证券发展研究中心瘤细胞表明的Trop2结合后，通过内吞作用进入细胞，在胞内水解酶作用下，BL-M02D1释放小分子毒素Ed-04(拓扑异构酶抑制剂)，阻止肿瘤细胞的DNA复制和EdPayload子结构。瘤模型中，人表皮癌细胞A431混合人结肠癌细胞SW20小鼠模型和人胰腺癌细胞BxPC3小鼠肿瘤抑制试验结果均表明BL-M02D1均于第一三共的同靶点Trop2-ADC药物DS-1062。BLMDDS062：公司招股说明书，广发证券发展研究中心ACE2为新冠病毒SARS-CoV-2感染人体细胞最重要的受体。SI-F019具有ACE以代替人ACE2蛋白与新冠病毒在细胞外结合，从而阻断新冠病较高的亲和力中和多种以人ACE2蛋白为受体的病毒，防止病毒突变逃逸。有潜在的活性，可有效防止病毒因突变而导致的逃逸作U究价值价值用；(b)不会引起抗体依赖增强作用(ADE)。SIF毒感染人体细胞作用机制：公司招股说明书，广发证券发展研究中心U究价值价值五、仿制药和中成药业务有望继续支撑新药研发公司创新药产品均处于研发阶段，收入全部来自于化学制剂与中成药制剂业务 ，而彼时公司该品种尚处于一致性评价审评中未获资格过化药3类的途径获得生产批件(视同通过一致性评价)而年度的13,381.04万元下降至2021年的2,672.90万元，其中2020年同比下降规格于2021年2月启动国家集采，公司该品种规格虽已通过国家一致性评价认年标，对公司营收影响较大；(3)丙泊酚乳状注射液：入占比最大的产品，已经中标山东、广西、湖南、安徽、江西域名称症2021医保通过一致性评价业数量评价在审业数量效静脉用全身麻醉剂，可用于成的麻醉类注射液醉的手术患者气管插的镇静3家23家2家9家59家5家家采家外类外营养药。用于口服或肠内营养时能量和必需脂肪酸的3家2家U究价值价值格)呼吸道合胞病毒引起的病毒炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒原虫引起的妇科炎症，厌医保乙类未纳入国家集采家家家家用用于1月以上婴儿和儿童的急性腹泻，必要时与口服补液或静脉补液联合使用儿科预防和治疗因腹泻和呕吐引起的轻医保乙类未纳入国家集采无通过1家未纳入国家集采无通过无在审类：公司招股书，广发证券发展研究中心图27：公司仿制药收入情况(万元)丙泊酚中/长链脂肪乳注射液丙泊酚乳状注射液盐酸右美托咪定注射液中/长链脂肪乳注射液多曲颗粒葡萄糖电解质泡腾片利巴韦林颗粒奥硝唑胶多曲颗粒葡萄糖电解质泡腾片00：公司招股书，广发证券发展研究中心图28：丙泊酚乳状注射液样本医院销售额(万元)0000090901黄颗粒等为核心的中成药颗粒制剂集群。其中黄芪颗粒历年样本医院市、柴黄颗粒均超过80%，且逐年稳步提升，均排名行业第U究价值价值图29：国内样本医院黄芪颗粒销售情况(万元)020182019202020212022Q1-3图30：国内样本医院柴黄颗粒销售情况(万元)0099U究价值价值六、盈利预测与估值核心在研产品销售预测纳入现阶段测算的项目主要为早期研究数据积极，适应症拓展早期研究显示具备一定的成药性，基于谨慎性考虑将根据其现有研究数据和推进进展，给予一定的较好的疗效和成药性。预计将于近期启动注册研究，我们假设该适应症成功概率为NMPA考虑，未来不排除纳入预测模型。表15：B01D1针对EGFRTKI耐药的非小细胞肺癌销售预测EEEEEEEE肺癌新发(万人)万人)9656934830841D88888888LBD0BL-B01D1风险校正后销售额(百万元，184370SI-B001SIB未携带驱动基因异常的经免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗后进展的非小细胞肺癌，早期数据