第07章药品生产监督管理(药品管理学)

国家卫生和计划生育委员会“十二五”规划教材全国高等医药教材建设研究会“十二五”规划教材供卫生管理及相关专业用全国高等学校教材药品管理学主编张新平刘兰茹副主编陈飞虎周旭美PharmaceuticalPolicyandManagement第七章药品生产监督管理章前案例相关角色上海医药（集团）有限公司华联制药厂白血病患者焦点药品甲氨喋呤阿糖胞苷结局白血病患者遭受神经功能损害上海医药（集团）有限公司华联制药厂的《药品生产许可证》被吊销，所持有的120种药品批准文号被注销思考：名牌老厂缘何殒落本章学习目标第一节

药品生产管理概述一、药品生产（一）药品生产的概念现代药品生产（drugmanufacture），是指将原料加工制造成药品的过程，包括物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和分发以及相关控制的所有操作。药品生产的全过程又可分为原料药生产阶段和制剂生产阶段。第一节药品生产管理概述一、药品生产（一）药品生产的概念（二）药品生产要素第一节药品生产管理概述一、药品生产（一）药品生产的概念（二）药品生产要素（三）药品生产的特点生产对象复杂，消耗大生产技术水平要求高生产管理法制化程度高第一节药品生产管理概述二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语（二）质量管理的发展过程（三）药品生产质量管理体系第一节药品生产管理概述二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语什么是质量？思考并回答下列问题目前生产的、最好的···是什么？为什么？当你考虑水平高的英语辅导班时，你想到的是哪个？为什么？如果你确信网上定购的图书第二天可以送到，你准备选哪家网店？为什么？附近最好的餐馆是哪一家？为什么？你认为什么品牌的手机最好？第一节药品生产管理概述二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语Qualitycanbedefinedasconformancetorequirements.

——J.M.Juran“质量是一组固有特性满足要求的程度”

—《ISO9000-2000质量管理和质量保证标准术语》第一节药品生产管理概述二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语狭义的质量概念指的是产品的性能、寿命、可靠性、安全性、允许误差、外观、还包括价格、交货期、售后服务、不良品率、包装等。广义的质量概念还应包括实现产品或服务质量全过程各阶段的工作质量。企业竞争力的五要素F、T、Q、C、S第一节药品生产管理概述思考：如果美国99.9％产品和服务的质量达到完善，会怎样？1分钟内有1314个错误电话1小时内在银行帐户中会出现22000个错误支票1天中会有12个新生婴儿错给了父母；降落在O’Hare机场的飞机有13架出现异常事故1年中有250万本书籍印错了封面；有20000份错误处方被医生开写《韦氏新国际英语词典》中有315个词条是错误拼写的《质量管理体系基础和术语》（GB/Tl9000-2008）管理指挥和控制组织的协调的活动最高管理在最高层指挥和控制组织的一个人或一组人体系相互关联或相互作用的一组要素管理体系建立方针和目标并实现这些目标的体系质量管理体系在质量方面指挥和控制组织的管理体系质量管理在质量方面指挥和控制组织的协调的活动质量方针由组织的最高管理者正式发布的该组织总的质量宗旨和方向质量目标在质量方面所追求的目的质量策划质量管理的一部分，致力于制定质量目标并规定必要的运行过程和相互资源以实现质量目标质量控制质量管理的一部分，致力于满足质量要求质量保证质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任质量改进质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力有效性完成策划的活动和得到策划结果的程度效率达到的结果与所使用的资源之间的关系持续改进增强满足要求的能力的循环活动二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语质量管理(QualityManagement)是在质量方面组织和控制组织的协调的活动通常包括制定质量管理方针和质量目标以及质量策划、质量控制(QualityControl)、质量保证(QualityAssurance)和质量改进(QualityImprovement)第一节药品生产管理概述二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语（二）质量管理的发展过程第一节药品生产管理概述全面质量管理

（totalqualitymanagement,TQM）指从调查研究、设计、制造到用户使用的全过程，教育和组织全体职工参加，以数理统计方法为基本手段，分析和改造产品和工作质量，并实行对生产过程进行控制等一整套确保产品质量的管理工作体系。全面质量管理的特点：１、全面的质量概念

全面的质量指产品质量、生产质量、工作质量和服务质量。２、全部过程的质量管理３、全员参加的质量管理４、多种方法的质量管理药品全面质量管理的重大意义：1、药品与人们的健康生命密切相关2、药品的作用有两面性3、药品是可谋取暴利的商品4、药品质量优劣不易判别临床前研究阶段‥‥‥‥‥‥‥‥GLP

临床研究阶段‥‥‥‥‥‥‥‥GCP

生产阶段‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥GMP、GAP

销售供应阶段‥‥‥‥‥‥‥‥GSP

使用阶段‥‥‥‥‥‥‥‥‥GPMSP、GPP

二、质量管理（一）质量和质量管理基本术语（二）质量管理的发展过程（三）药品生产质量管理体系1.药品生产质量管理体系要素2.药品生产质量管理方法⑴组织性的质量管理方法⑵统计检验方法第一节药品生产管理概述⑴组织性的质量管理方法

PDCA循环Plan,Do,Check,ActionPDCA循环一次，提高一次⑵统计检验方法质量因素分析因果分析图排列图关联图工序质量控制直方图控制图①因果分析图(鱼刺图)影响产品质量的因素多且复杂，各因素之间不但有横向的相互关联，而且还有纵向的层次关系或者因果关系，每一个平等关系以均有下一层次的因果关系，构成了纵向原因系统。一个大原因由多个平等的中原因导致，一个中原因由多个平等的小原因导致。分解下去，最终可以分解成诸多小的、单纯的、易于解决的原因，从而全面、系统地刻划出因果之间的关系，为调整生产工序提供依据。结果主要类别

第一层原因第三层原因第二层原因因果分析图因果分析图绘制及应用（１）调查：找出影响工序质量的各种原因。（２）分类：将各种大原因分解成相互平等的诸个中原因，中原因再分解出若干小原因。（３）绘图：绘制因果分析图。（４）解决：针对原因，制定措施，逐个原因加以解决,保持工序处于稳定正常的状态。②排列图（帕累托图、主次因素图）排列图是将导致质量结果的原因由主而次进行排列的简单图示。排列图是建立在帕累托法则基础上的，指在众多现象中，80%的结果取决于20%的原因。帕累托图和帕累托曲线示意图排列图绘制步骤1．设计选择要进行分析的项目、度量单位和时间周期。2．统计频数如事件发生数、3．计算分别计算各个因素在全部因素中的百分率和累计百分率。4．绘排列图按照各因素所占的百分率由大到小绘制直方图。5．绘曲线图计算各因素的累积频数，并在图上打点作累计频率线。图形分析：帕累托曲线把影响式工序稳定状态的因素分成三类：第一类占累积频率0～70%～80％的因素，称为A类因素或主要因素（“重要的少数”）；第二类是占累积频率70%或80%～90％的因素，称为B类因素或次要因素；第三类是占累积频率90％以上的因素，称为C类因素，即一般因素，属于“次要的多数”。③关联图所谓关联图，就是对原因－结果，目的－手段等关系复杂而相互纠缠的问题，在逻辑上用箭头把各要素之间的因果关系连接起来，从而找出主要因素和项目的方法。例如，现有8个因素，已知其中①影响④⑤，②影响①③⑥，③影响④，⑤受④的影响，⑧⑤受⑥的影响，⑦影响③④⑧。问：其中哪几个是主要因素，哪些是主要问题？关联图示意图1、在图中，箭头只进不出的是问题。2、在图中，箭头只出不进的是主因，也叫末端因素，是解决问题的关键。3、在图中，箭头有进有出的是中间因素。箭头出多于进的中间因素称关键中间因素，一般也可作为主因对待。本图的主要因素有2、7本图的主要问题是4关联图分类按结构分类中央集中型关联图单向集约型关联图关系表示型关联图应用型关联图按应用形式分类单一目的型关联图多目的型关联图工序质量控制工具性质影响消除对策偶然性原因始终存在小，不均等很困难允许一定范围内存在系统性原因可以避免大，面广能够必须予以消除质量变异原因工序质量控制工具④直方图通过观察图的形状，判断生产过程是否稳定，预测生产过程的质量。作直方图的目的有：判断一批已加工完毕的产品；验证工序的稳定性；为计算工序能力搜集有关数据。直方图将数据根据差异进行分类，特点是明察秋毫地掌握差异。直方图示意图正态分布与坐标轴所围成的面积等于1。在正态分布图中：μ±δ范围内的面积为68.26％；μ±2δ范围内的面积为95.45％；μ±3δ范围内的面积为99.73％。工序质量控制工具⑤控制图计量控制图：均数控制图Ｘ图极差控制图Ｒ和Ｘ-Ｒ图等。计数值控制图统计不良品率的Ｐ控制图统计单位缺陷的Ｕ控制图。管理图的绘制Step1从工序中定时随机抽取样本（一般4～5个）；Step2计算每组样本的均数、中心线（以均数μ为基准，即均数的均数）、上下控制限（以±3σ为基准），绘制基本框架；

UCL＝μ+３σLCL＝μ-３σStep3用均数值在图上打点，最后将各点连成曲线。控制图的判读原则：图中，点的分布是随机的，无明显的规律性，散乱地分布在中心线（CL）两侧、控制限之内。满足“点在界限内，排列没有缺陷”的要求。即，管理图上点的排列只有同时满足“点不出界”和“点的排列没有缺陷”两个条件，才能判定生产工序处于正常稳定的状态。点不出界的条件：

（工序稳定正常）连续25个以上点均落在控制界限内。连续35个点中，≤1个点超出控制界限。连续100个点，≤2个点超出控制界限。点的排列有缺陷的情形：

（工序异常）

下列情形的任何一种出现，点的排列就有缺陷：点落在控制界限上或之外。点虽然落在控制界限之内，但点分布有下列情况之一者：连续有７个点落在中心线一侧。点虽然分布在中心线两侧，但有７个点连续上升或下降。多点同侧即点多数出现在中心线的一侧。例如：连续11个点有10个同侧；连续14个点有12个同侧；连续17个点有14个同侧；连续20个点有16个同侧。屡近界限连续3个点有2个或连续7个点中至少有3个（不一定连续）处在2σ与控制界限之间。排列有规律虽然点都在控制界限内，但其排列具有某种周期性的规律。质量管理的基本观念良好的质量是设计和制造出来的，而不是检验出来的！三、药品生产监督管理体系（一）历史发展（二）我国的药品生产监督管理第一节药品生产管理概述第二节药品生产质量管理规范及其认证管理一、药品生产质量管理规范的发展二、我国的《药品生产质量管理规范》（2010年修订）三、GMP的认证管理一、药品生产质量管理规范的发展（一）历史背景与发展进程药品特性的需要药品的特殊性决定药品质量的至关重要性。生产质量管理的经营总结现代质量管理理论的应用20世纪60年代美国首先制定1975年WHO正式公布GMP，向成员国推荐。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理一、药品生产质量管理规范的发展（一）历史背景与发展进程GoodManufacturePractice，GMP第二节药品生产质量管理规范及其认证管理一、药品生产质量管理规范的发展（一）历史背景与发展进程（二）GMP的类型国际组织制定和推荐的GMP建议性、最低标准国家权利机构颁布的GMP具有法律效率，强制实施工业组织颁发的GMP指导性企业制定的GMP严格、具体、可行性强第二节药品生产质量管理规范及其认证管理一、药品生产质量管理规范的发展（一）历史背景与发展进程（二）GMP的类型（三）GMP的特点和内容GMP仅指明了要求的目标，而没有列出达到目标的解决办法GMP仅规定那些有价值的、而且是可行的要求。GMP强调药品生产和质量管理的法律责任。GMP强调药品生产的全面质量管理。GMP重视用户服务。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理一、药品生产质量管理规范的发展（一）历史背景与发展进程（二）GMP的类型（三）GMP的特点和内容（四）GMP与ISO9000族标准的比较共同点：都体现了全面质量管理的思想，通过对影响产品质量的要素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施质量控制；都是对生产和质量管理的基本要求，而且随着生产技术和管理水平的发展而不断修订和完善。不同点：性质不同适用范围不同第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（一）总则（二）质量管理（三）机构与人员（四）厂房与设施（五）设备（六）物料与产品（七）确认与验证（八）文件管理（九）生产管理（十）质量控制与质量保证（十一）委托生产和委托检验（十二）产品的发运与召回（十三）自检（十四）附则第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（一）总则目的“最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”。覆盖范围“影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（二）质量管理质量保证生产质量管理质量控制质量风险管理第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（三）机构与人员管理机构质量管理部门质量保证（qualityassurance,QA)部门质量控制(qualitycontrol，QC)部门人员企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（四）厂房与设施整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理；厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局；应有防止昆虫和其他动物进入的设施和防尘、捕尘设施，且避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染；厂房的设计和建设应充分考虑使用时便于进行清洁工作；某些药品生产的厂房必须符合特殊要求。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（五）设备设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌，并建有相关操作规程和操作记录建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面的具体规定。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（六）物料与产品物料，指的是原辅料和与药品直接接触的包装材料；产品包括药品的中间产品、待包装产品和成品。管理的重点是建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（七）确认与验证确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果验证（validation）是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定，企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（八）文件管理文件是指“信息及其承载媒介”（GB/T19000-2008）。包括记录、规范、程序文件、图样、报告、标准等。GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。文件管理的重点是完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性；建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性；文件编制要保证内容的适宜性和一致性；设计相关配套的记录文件，保证文件的执行有据可查。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（九）生产管理内容生产管理原则防止生产过程中的污染和交叉污染生产操作包装操作生产管理应覆盖生产全过程，能够确认、执行和控制药品制造过程的有效性和适宜性。在执行和监控过程中应设定关键控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件可控和状态可重现。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（十）质量控制与质量保证实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制偏差处理纠正措施与预防措施供应商的评估与批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（十一）委托生产和委托检验原则委托方受托方合同注意与《药品生产监督管理办法》相关规定的区别与联系第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（十三）自检自检是指药品生产企业内部对药品生产实行GMP的检查检查内容包括机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目。自检是企业自我改进、预防为主管理四线共体现，是促使各职能部门更有效地执行GMP的重要手段第二节药品生产质量管理规范及其认证管理二、我国的《药品生产质量管理规范》（十四）附则对正文进行补充说明对GMP中出现的42个术语进行定义批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理三、GMP认证管理（一）认证的概念药品GMP认证（GMPcertification）是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施药品GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程。GMP认证属于安全性认证，是一种强制性的认证。其认证的方式属于“型式实验＋对工厂质量管理体系的评定＋认证后监督”。这里的“型式实验”（typetest）指的是实物检查，即申请认证产品的样品按标准进行全项目测试。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理三、GMP认证管理（一）认证的概念（二）认证管理的组织机构国家食品药品监督管理总局省级药品监督管理部门GMP检查员（三）认证检查质量管理体系第二节药品生产质量管理规范及其认证管理三、GMP认证管理GMP认证程序简图仍不合格不符标准合格颁发《药品GMP证书》并予公告初审形式审查技术审查现场检查审核企业提出申请，报送有关资料发认证不合格通知书省级食品药品监督管理部门若为注射剂、放射性药品和生物制品，则矩形框内的工作由SFDA组织限期改正三、GMP认证管理（五）缺陷的风险评定缺陷分类①严重缺陷：指与GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；②主要缺陷：指与GMP要求有较大偏离的；③一般缺陷：指偏离GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理三、GMP认证管理（五）缺陷的风险评定评定结果“符合”只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的；“不符合”有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的。第二节药品生产质量管理规范及其认证管理第三节

药品生产监督管理一、药品生产监督管理概述二、对开办药品生产企业的审批管理三、对《药品生产许可证》的管理四、对药品委托生产的管理一、药品生产监督管理概述药品生产监督管理是指药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、认证、检查的监督管理活动。国家食品药品监督管理总局主管全国药品生产监督管理工作；省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理工作。第三节药品生产监督管理二、对开办药品生产企业的审批管理（一）药品生产企业的开办条件人员具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及技术工人，企业负责人、质量管理负责人符合要求。厂房、设施和环境与其药品生产相适应，能保证药品质量。质量保证条件对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备，建立保证药品质量的规章制度。符合国家法律、法规的要求第三节药品生产监督管理申请形式审查GMP认证发证企业省级药监部门CFDA省级药监部门（二）审批程序一道、一证、一照注册登记工商行政管理部门第三节药品生产监督管理三、对《药品生产许可证》的管理《药品生产许可证》是对药品生产企业生产能力、生产条件的要求和认可。效期管理《药品生产许可证》由CFDA统一印制。分正本和副本，有效期为5年。许可事项许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等。第三节药品生产