喹诺酮类药物药理与安全性肖永红

喹诺酮类药物

—药理与不良反应肖永红北京大学第一医院PartIPharmacology氟喹诺酮类药物喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2奈啶酸,吡哌酸2a3氟哌酸,环丙沙星,氧氟沙星,左氧沙星2b斯帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacinIsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R>12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128>128>128>128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90)氟喹诺酮类对E.coli活性比较E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-0.12≤0.030.03100Moxifloxacin≤0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin≤0.03-0.50.060.12100Levofloxacin≤0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam0.12->1280.5490Imipenem≤0.03-0.50.120.25100K.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-2.00.52100Levofloxacin≤0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam0.12-64.01890Imipenem≤0.03-1.00.120.5100氟喹诺酮类对K.pneumoniae活性比较喹诺酮的特点和副作用分代特点副作用I仅用于泌感IIaG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用IIb增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显IIIa增强G+作用无CYP450抑制IIIb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性Ⅳ无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?BallP.JAC2000;46:17-24不同细菌对左氧沙星的耐药情况30%药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹诺酮类药物PK比较不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin喹诺酮类药物PK/PD2/1/202311ABPK/PDLevofloxacin治疗小鼠大腿肺炎链球菌感染PK/PD参数研究2/1/202312ABPK/PD环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系AUC0-24/MICEffectiverates2/1/202313ABPK/PD1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加

2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC>10；AUC/MIC≥125

3.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用2/1/202314ABPK/PD第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin第三代:grepafloxacin(第二组)levofloxacinsparfloxacin第三代:ofloxacin(第一组)norfloxacinciprofloxacin第二代:pipemidicacid第一代:nalidixicacid肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类分类泌尿道感染全身感染PartIToxicology药物不良反应&分类药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应.分类:量效关系密切型;量效关系不密切型;长期用药致病型;药后效应型.FQ中枢神经系统不良反应轻中度不良反应头昏\头疼眩晕失眠视觉异常重度不良反应神志异常幻觉抽搐/惊厥Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364FQCNS不良反应机制与率抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;其他途径:N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活发生率:Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levo氟喹诺酮致QTc延长比较TdPoccurrence:Ciprofloxacin:0.3/10millionLevofloxcin:5.4/10millionGatifloxacin:27/10millionQTcprolongationefficacy:Sparfloxacin>grepafloxacin>moxifoxacin>gatifloxacin>gemifloxacin>levofloxacin>ciprofloxacinpharmacotherapy2001.21(12):1468-72torsadesdepointes(TdP)多因素效应氟喹诺酮药物对hERGIC50值比较AgentsCYP底物CYP抑制剂依据肾功能调整剂量hERGIC50（human）CIPROFLOXACINX1A2YES966GATIFLOXACINXXYES130,329GEMIFLOXACINXXYES260GREPAFLOXACINX1A2NO93LEVOFLOXACINXXYES430,827,915MOXIFLOXACINXXNO65,129,354SPARFLOXACINXXYES18-37ClinicalInfectiousDiseases2006;43:1603–11肝损害表现:转氨酶升高黄疸肝衰竭

药物:曲伐沙星:撤市所有药物均有,程度不同而已氟喹诺酮药物肝损害FQ光毒性服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎;机制:FQ进入皮肤;受光(阳光\紫外光等)照射,能量激发氧离子机团产生,启动炎症反应,破坏皮肤.与FQ第8位基团有关.光毒性强度:Lome,Fler>Spar>Enor>Clin>Trov>Gati>Moxi>Oflo,Cipro,Norf司帕沙星(1800mg/kg)在不同组织浓度测定

AAC1998,6:1470-1475环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究

AAC1997,11:2562-2565喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性喹诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异FQ致血糖改变现象:Cipro与磺脲类合用致严重低血糖;Levo与糖尿病药合用致低血糖;Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变;Gati与蝗脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人发生高血糖一般发生在用药3天之内Drug,2002,62:13-59AmJMed,2002,1133:232-234喹诺酮副作用i副作用喹诺酮(频率)危险人群遗传毒性？？？孕妇胃肠道氟罗，司帕，格帕(>10％)光毒性司帕，氟罗，洛美(>10％)软骨培氟，其他(2.7%)儿童，孕妇肌腱炎培氟>>左氧/氧氟>环丙老人尤其在激素治疗中，运动员VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280副作用喹诺酮(频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)