药品生产的现场管理1

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sunyueping@

2014年11月25日，浙江花园药业

GMP的由来1963年：美国FDA首先颁布了GMP（1962年修订了联邦食品药品化妆品法）1969年：世界卫生组织（WHO）颁发了自己的GMP，一部较全面的GMP1971年：英国制订了第一版GMP、1977年修订了第二版，1983年又发布了第三版。现已由欧盟GMP替代1972年：欧共体公布了（GMP)总则，并于1983年作了较大的修改，1989年又编制了一本补充指南。1992年公布了新版本指导欧共体国家药品生产1982年：中国医药工业公司参照先进国家GMP制订了（药品生产管理规范）（试行稿）进行修改，并在一些企业试行，1984年变成（药品生产管理规范）（修订稿），经国家医药管理局批准后，正式颁布在全国推行，1988年，国家卫生部正式颁布了我国第一部（药品生产质量管理规范），1998年总结了这么多年的经验，颁布了修修订版，于1999年8月1日开始施行。

药品生产的现场管理1.2.3.4.5.6.7.8.基于风险的GMP体系质量风险管理的程序和方法生产现场的GMP管理人员管理厂房与设备维护仓储与物料管理生产工艺过程控制药品生产环境的控制

3

1.基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个基本特征：

To

ensure

that

all

foods,

drugs,

and

medical

devices

are

pure,

safe

and

effective.

确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；

Do

what

you

say,

document

what

you

do

!!!

按照你说的去做，把所做的一切形成文件！

Complete

traceability

for

entire

process,

from

incoming

raw

material

to

the

shipping

of

final

product.

具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；

QA

system

acts

as

a

filter

to

help

eliminate

product

contamination,

mix-ups,

and

errors.

QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。4

1.基于风险的GMP体系GMP体系或基本理念的演变：

1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药

品生产过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，

即

“好的产品是控制/检验出来的”。

问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。

1978年6月，FDA

GMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出

验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证”

，即“好的产品是生产出来的”。

问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于

僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。

因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并

促进质量体系的不断完善。5

1.基于风险的GMP体系“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑：

2002年8月，美国FDA提出“Pharmaceutical

CGMPs

for

the

21st

Century

–

Risk-based

approach”，2004年9月发布最终文

稿，将GMP建立在风险管理的基础上。

该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证

体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”

（Process

analysis

technology，PAT）、实时放行（real-

time

release）等新的概念。

首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“build

quality

into

product”，即“好的产品质量是设计出来的”。6

7

1.基于风险的GMP体系“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架

FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。

在ICH

Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升

为“以风险为基础”的法规框架：

Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空

间。

Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理

念、程序和评估工具。

Q10–质量体系：从条款

的符合性（GMP审核表）

到质量保证体系符合性，

并通过持续的研发和知识

管理促进产品在生命周期

中的不断完善。

1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP的最新理念：

产品质量不是空洞的概念，ICH

Q8要求在研发期间要建立产品质

量目标档案（QTPP），并识别产品的关键质量特性（CQAs）。

在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能

对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。8

1.基于风险的GMP体系“以风险为基础”的GMP体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：

“关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接

受，因此需要对其进行控制。

“非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接

受，接受了的风险称为“残留风险”。

质量保证（QA）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有

效控制，因此质量风险管理是QA体系的基础，而GMP现场管理

是QA体系的一部分。

新版GMP第二条：

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量

的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划

的全部活动。9

1.基于风险的GMP体系影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：

人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等

厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等

仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输

环境标准、控制标准和检测方法等

生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制

参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等

药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压

差和气流控制标准、温湿度标准等GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：

99%符合，1%不符合=不符合10

1.基于风险的GMP体系质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准体系”，并对其进行“验证/确认/核实/校准”：

上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范

围的不同而使用不同的词。

验证（Validation）是针对一个项目，确认（Qualification）是

针对一个特定的对象（如厂房、设备、人员、物料等），核实（

Verification）是针对一个特定的指标，校准（Calibration）是

针对仪器仪表。

要先有可接受标准，然后才有验证/确认/核实/校准，不能反其道

而行之。

因此，QA体系的建立应预先确定需要进行验证/确认/核实/校准的

范围（影响质量的所有因素）和并设定每个影响因素的可接受标

准和控制方法（回到前一张幻灯片的论题）。11

1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP体系与传统的GMP体系有何区别：12

2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序：

质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评

估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：

预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有计划地积

极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；

投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：

在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，决定是

否需要制定预防措施及预防措施的有效性；

风险审核：定期回顾既往的风险评估结果，考察风险降低措施

的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可

以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风险控制措

施。

应尽量采用ICH

Q9的风险管理程序，也可以使用其他的模式。13

启动质量风险管理程序风险评估

风险识别

风险分析

风险评定风险控制风险降低风险接受风险沟通风险管理工

具

质量风险管理流程的结果/输出风险审核

审核事件不可接受

14

2.质量风险管理的程序和方法中国新版GMP采纳了ICH

Q9的基本原则：

第十三条

质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回

顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程

。

第十四条

应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保

证产品质量。

第十五条

质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成

的文件应当与存在风险的级别相适应。GMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的基础。15

2.质量风险管理的程序和方法ICH

Q9的QRM程序应与GMP管理程序相融合，例如：

偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施

投诉和召回

变更控制和设施设备变更

新产品和新工艺的引入

抽样和检测方法

供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性

验证和确认

返工、再加工和工艺监控

产品、工艺和程序的定期回顾

--

详见PIC/S组织2012年3月26日发布的

“QRM执行情况评估”的检查员备忘录16

2.质量风险管理的程序和方法ICH

Q9列出了一些风险评估的工具和方法，包括：

基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）

失效模式的效应分析（FMEA）

失效模式、影响及危害性分析（FMECA）

判断图分析（FTA）

危害分析和关键控制点（HACCP）

危害的可操作性分析（HAZOP）

预先危害分析（PHA）

风险排序和过滤

支持性统计工具17

2.质量风险管理的程序和方法如何使用风险评估工具：

质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用（如可能的风

险评估）。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测

量在工艺验证方案制定中的联合应用。

质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，

与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。

方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，

以及掌握的知识和数据详实程度。

在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管

理的原则融入GMP体系之中。18

19

有助于风险识别的简易工具——工艺图（process

mapping）：

在使用其他工具前，工艺图有助

于理解、解释和系统地分析复杂

工艺以及关联的风险。例：片剂生产工艺图

基于生产操作单元，对相关步骤

做清晰、简单直观的表述；可增加一些参数指标，并注明某些参数指标是如何相互关联的；说明每一操作单元应达到的目标/

输出。混合流化床包衣压片包装

制粒硬脂酸镁过

筛过筛空气r2.质量风险管理的程序和方法

空气

备料Scale

20否是是

否

是是否否否是

2.质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具——决策树（举例：变更分级）

是

否

2.质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具——原因和影响图（鱼骨图）

将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑

“什么是该问题

（风险）的主要原因”，并将这些原因注明在每一条分支上。

每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过于拥挤

可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。

综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或需要进

一步研究的问题。

人员检测系统环境设备

物料方法欲分析的问题2122

2.质量风险管理的程序和方法

2.质量风险管理的程序和方法在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：

对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？”和“后果（

严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。常用的风险评估工具/方法：

概率计算：运用统计学工具计算概率数值（后果发生的可能性）

，用于具有统计学因果关系的风险评估。

风险测量：常用工具为失效模式影响分析（FMEA），将严重性

、可能性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，得到风险优先

数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。

定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点（HACCP），常用

于工艺关键控制点的识别。23

2.质量风险管理的程序和方法FMEA（failure

mode

effective

analysis）是重要的风险评估方法，其特点为：

可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参数以进

行验证。

根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采取降低

风险的措施。

能覆盖微小的风险，并通过预先设定的风险可接受阈值确定是否

需要采取风险降低措施。

也可用于风险控制措施有效性的审查。24

2.质量风险管理的程序和方法FMEA的基本步骤：

设定风险评判的指标，通常选择以下三个评判指标：

严重性（Severity）：对患者或对产品质量的危害（或对企业

的影响）

可能性（Probability）：失效发生的可能性

可监测性（Detectability）：发现失效的能力

每个指标可定义若干个评判等级，等级分越高风险越大

将所有指标的等级分相乘，即为风险优先数值。

风险优先数值（Risk

Priority

Number）=

S*P*D25

2.质量风险管理的程序和方法运用FMEA作为风险评估的正式程序：

首先要对风险测量的三把尺子进行定义（举例）：

严重性：对患者的危害，尺子的量度范围1-8

可能性：危害发生的频率，尺子的量度范围1-6

可监测性：危害发生的监控水平，尺子的量度范围1-6

以上设计体现出严重性（患者伤害）的权重要高于发生频率（可

能性）和风险可监测性，体现保护患者原则。

风险测量值为三个指标等级分的乘积，最高风险得分为288。

残留风险可接受标准的制定应经过慎重的论证。26

27

2.质量风险管理的程序和方法患者伤害（严重性）分级标准（供参考）：分数

8

7

6

5

4

3

2

1

级别非常高

高

中等

低

描述可导致患者死亡损害，以及严重的群体性药害事故。可导致患者永久性损害，及群体性药害事故。可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满，或较严重的

群体不良反应。可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。可能导致患者的一般性损害，导致不满和一定数量的投诉。不导致患者伤害，损害与制剂无关（如微小的包装问题），

可能引起个别患者投诉。可以被患者注意到，不足以产生投诉。没有任何可察觉的危害。

28

2.质量风险管理的程序和方法风险的可能性（P）评级标准：分数

6

5

4

3

2

1

级别非常高

高

中等

低

描述几乎不可避免出现，每天发生一次以上。经常出现，每周发生一次以上。重复出现，每月发生一次以上。相对很少出现，每年发生一次以上。1-10年发生一次以上不可能出现，10年发生一次或更少。

29

2.质量风险管理的程序和方法风险可监测性（D）评级标准：分数

6

4

3

2

1

级别非常高

高

中等

低

描述监控点被忽视，或可能无法被检测（至今没有技术解决方案）未按要求进行监控和检测。做到人工监控和检测，但不完全符合要求。按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终

经过检测。采用某种过程实时监控技术，系统失效可立即报警或纠正。

2.质量风险管理的程序和方法风险可接受标准的制定（供参考）：患者危害/严重性发生频率/可能性可监测性=

中等

(3)，无质量原因引起的伤害=

中间值

(3)，1年出现一次以上=

中间值

(3)，有人工监测但不够满意这样便得出最低可接受标准

3

x

3

x

3

=

27。即：认为无质量原因引起的患者损害（如包装问题）一年出现一次以上，且有一定程度的人工监控，经风险管理小组讨论认为这样的风险监控水平是可以接受的。而高于这一可接受标准的风险必须采取措施以使风险降低到这个标准之下。30

3.生产现场的GMP管理现场管理管什么？

现场管理的目的是提高产品质量和工艺稳定性，是QA体系的一部

分。

首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做给检查

员看的，尽量不做或少做摆样子、应付GMP条款的事情。

所谓“对的事情”就是通过风险评估确定的需要控制的风险，质量

风险管理是关键。

现场管理不等于现场监控，监控只是管理的一部分。除了监控之

外，QA应制定和不断完善操作规程、现场记录和报告制度，通过

质量回顾分析、偏差调查和监控报告不断发现新的问题，采取新

的措施，从而不断完善QA体系。31

3.生产现场的GMP管理生产管理的常见误区和问题：

对生产工艺过程中影响产品质量的因素缺少统一明确的认识，一

些关键操作缺少监控措施或监控不足

生产现场管理的整改计划依赖于GMP的检查或审计

为了应付GMP条款搞形式主义，例如：

仓库库房的灭蚊灯，一项没有控制标准的控制措施，也没有措

施有效性的跟踪和分析

认为每个车间都要配备QA监督员，但并未明确其职责，也缺

少监控报告制度，有的企业QA监督员不属于质量部门领导，

而属于生产管理人员

现场QA人员的设置不合理，缺少QA监督不行，但也不是说QA人

员越多越好32

3.生产现场的GMP管理生产管理的常见误区和问题（续）：

对生产现场发现的问题和监控措施的有效性缺少回顾性跟踪评价

对经验和知识缺少系统的管理，缺少生产现场监控报告，很多生

产和质量管理会议形成的决议、论证和报告没有形成文件

对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在生产过程

中出现的操作失误或违反SOP的情况以惩罚为主，很多偏差没有

上报

企业缺少良好的质量文化，部门之间缺少沟通和合作，相互推脱

责任，难以制定有效的整改计划，或计划的实施不顺畅33

3.生产现场的GMP管理QA的职责是对生产现场进行监控，及时发现、调查和处理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不断完善质量保证体系

生产工艺规程的制定要严格遵循注册批准，要对所有影响产品质

量的因素进行识别、分级和控制

分析每个岗位操作的质量风险和对人员的要求，确定人员标准和

上岗前培训要达到的标准

根据风险评估明确药品生产的关键步骤和关键操作，确定现场监

控的方式和频率，以此为基础确定QA监控人员的数量和职责

建立偏差报告和监控报告制度，并严格执行

定期分析生产管理和操作人员的表现与岗位要求的差距，制定继

续培训的计划，并监督实施34

3.生产现场的GMP管理生产部门对生产现场的管理职责是：

严格按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成生产指令中下达的

生产任务

严格实施人员上岗前的培训和上岗批准，按照绩效管理制度核查

和记录人员的操作表现，与QA共同制定人员继续培训的方案

对关键工艺步骤和关键操作进行控制，可按流程进行横向和纵向

监督

对生产设备和公用设备的清洁、使用、维护和运行实施严格的管

理

强化物料使用前的核查、储存和转运的管理

对生产环境进行维护、清洁和监控，防止出现可能的污染、混淆

和差错

准确、及时地记录生产运行情况，发现异常情况及时报告35

3.生产现场的GMP管理加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：

生产部门与质量部门的沟通与协调

研发部门与生产、质量部门的沟通与协调

人力资源部门与质量部门的沟通与协调

厂房基建和设备采购部门与生产、质量部门的沟通与协调

……36

3.生产现场的GMP管理生产现场管理应以风险管理为基础：

制定风险管理计划，并监督实施

制定合理的风险评估程序，起草相应的SOP

对相关人员进行培训，掌握和灵活运用风险评估工具

确定风险管理团队的顾问成员，定期对已经评估的风险进行回顾

分析

选择一个产品或剂型为突破点，进行风险评估，取得经验后推广

到其他产品或剂型

所有相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评估活动

中，为提高质量和工艺的稳定性共同努力

所有风险评估和相关措施都要有记录和报告37

4.人员管理在药品生产管理中，人员操作对产品质量的影响是最不稳定的。相关的影响因素包括：

知识水平（学历、专业）

工作经验

能力（体力、技能、智力等）

性格和性别

身体状况

情绪等因此，人员管理是药品质量保证体系中最困难的方面，但企业在这方面的投入和重视程度远远不够。38

4.人员管理人员管理应加入风险思考：

质量责任如何分配，应避免职责的空缺和重叠

生产操作中哪些是影响质量的关键操作，需要制定监控措施

如何进行监控，生产部门自己控制还是由QA监控

如何对各种现场操作和监控信息的进行记录、报告、收集和处理

跨部门的各种质量任务如何执行和协调39

4.人员管理谁是关键人员？

除了GMP指南上提到的“至少应包括”的关键人员之外，还有哪些

岗位对药品质量的影响最大？

建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？

如果操作出错，影响的后果是什么（严重性）？

发生错误的可能性有多大（可能性）？

谁来监控，如何监控（可监测性）？

根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这

些岗位工作的人员属于企业的关键人员。40

FMEA

4.人员管理针对人员操作对产品质量的影响进行系统的风险评估：

风险识别：从生产操作流程和岗位操作规程中识别“什么可能出错

？”

风险分析：每项操作如果出错会导致什么后果？后果的严重性、

发生频率和可监测性如何？

风险评定：哪些操作的风险不可接受，并将其定义为关键操作

风险控制：制定有针对性的操作规程、岗位人员标准、人员上岗

前的培训方案和评估程序，及相应的监控方案，并确认其有效性

风险回顾：定期提交生产现场监控报告（由车间管理人员和QA现

场监督员提交）并归档，定期评估人员差距，找出哪些人员操作

差距的风险不可接受

风险回顾引发的风险降低措施：根据人员差距制定有针对性的继

续培训的计划，由人力资源部实施，QA监控41

42

风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：信息收集、评估、管理、调查、报告等工具：问卷表、管理结构图、鱼骨图、等

建立岗位职责和人员管理体系接受

4.人员管理QA应设置专门的岗位负责人员的质量保证：

人员数量

人员质量标准的制定

人员表现的审查和评估

培训计划制定和执行

培训师管理

培训效果评估

人员偏差和培训偏差

相关文件和档案管理43

4.人员管理人员数量对药品质量的影响

新版GMP第18条

企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学

历、培训和实践经验）的管理和操作人员……

人员数量不足会导致质量目标难以实现

人员数量是否足够需要验证或确认

是否有人员承担偏差调查或OOS调查、产品质量回顾、CAPA评估等

“计划外”的工作

关键岗位是否有备用人员44

4.人员管理QA对人员质量的管理：

对所有关键人员都要制定可接受标准：

学历（知识）

经验（年限）

能力（体能）

在QA组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人

员质量标准和监控机制。

确认初始的和持续的培训计划的适合性：

培训的内容、方式和方法

评估培训的效果（有效性）

正式上岗的批准程序45

4.人员管理完善的培训体系是提升人员质量的关键，培训体系的完善也应建立在风险管理的基础上：

风险识别：人员差距（技能、知识、意识等）

风险分析：差距的危害分析

风险评定：确定培训需求和制定培训计划

风险降低：实施有效的培训（培训师、培训方式方法）

结果输出：培训记录、报告

风险评价和跟踪：培训效果调查和评估此流程也可代入ICH

Q9的风险评估程序（见下图）46

FMEA47

风险评估风险降低

回顾跟踪不接受沟通：信息收集、评估、培训师管理、调查、报告等工具：问卷表、管理结构图、鱼骨图、等培训计划制定或修订的启动接受

4.人员管理通过差距分析和风险评估确定培训需求：

对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员质量：

自我评估

班组负责人评估

QA评估

列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报告，归

纳出培训需求

此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防

只有来自于第一线的实际培训需求才能制定有针对性的培训计划

，并对培训实际效果进行评估48

4.人员管理影响培训有效性的主要因素：

培训师：

应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价信息

培训师的培训（TTT）：培训的有效期

培训师的培训效果评价

培训的方式方法：

宣讲灌输式：当前的主流培训方式

一对一或一对多辅导（Coach）：经验传授

实际操作培训（OJT）：SOPs

情景培训：问题解决或案例讨论

自我培训：指定目标自学，e-learning

跟班培训：工厂学校、培训师跟随

其他方式：参观、研讨会、客户交流等49

4.人员管理培训的效果评估：

第一层级：参加培训的人数和当场反馈

第二层级：考试的分数

第三层级：培训后的实际效果

第四层级：培训所创造的效益

第五层级：培训对企业发展战略和生存的影响50

4.人员管理小结：人员的监督管理

要预先识别人员操作可能发生哪些错误，进行风险分析

确定关键岗位、关键人员和关键操作，建立培训和监控措施

对人员操作失误或问题应按偏差报告，并进行根本原因调查，针

对根本原因制定预防措施

定期进行人员差距分析，将关键差距纳入培训计划，并监督实施

要建立以风险为基础的培训体系，对培训做有效的监督管理，提

高培训的针对性和有效性

定期回顾关键岗位、关键人员和关键操作的范围，标准适合性和

监控措施的有效性，如发现仍然存在风险，应制定预防纠正措施51

52

5.厂房设施设备的确认、改造与维护厂房设施设备的确认：

无论是验证还是确认，都必须要预先设定可接受标准。因此，厂

房和关键设备在设计确认之前必须通过正式的风险评估程序识别

所有影响GMP符合性和产品质量的关键因素，设定控制范围或控

制标准（URS）

URS应形成正式文件，由质量部门负责人签字批准。厂房设施设

备的确认必须符合URS，如果需要对URS进行修改应履行正式的

变更程序，并重新评估风险。

特别是在厂房的设计阶段，应预留充分的时间研究制定URS，与

GMP专家、工艺设计专家合作进行厂房的“概念设计”。

应确定再确认周期，定期评估厂房设施设备的确认状态。

把GMP的符合性设计到厂房中

5.厂房设施设备的改造与维护厂房设计和建造前对URS的确认：

根据人流、物流、工艺流等进行风险分析，明确对厂房设计的设

计需求，如：

物流和人流

减小污染

昆虫的控制措施

防止混淆

开放还是封闭型的设备

洁净区还是隔离技术

专用的或分立的设施设备

……53

5.厂房设施设备的改造与维护厂房设计和确认：

通过危害分析识别特定的药品生产对厂房设施的要求，即关键控

制点（CCPs）：

对产品质量特性的影响

对生产工艺的影响

适合的评估工具：

工艺图

流程图

HACCP

FMEA

以下主要以口服固体制剂生产厂房和设备为例，无菌制剂将在第

七部分中涉及。54

5.厂房设施设备的改造与维护口服固体制剂厂房设计应考虑到所有潜在风险，详细制定用户需求标准（URS），例如：

年产量和批产量对厂房设备的要求

工艺流程和具体的技术解决方案

专用设备或多用途设备、密闭设备或开放设备、一体化设备或分

立设备，及设备的清洁验证

人流、物流，及可能的交叉污染

原辅料配方比例，物料、中间产品的存放空间

每台设备所需的体积、高度和所需的面积和空间

每个房间的定义和需配套的公共设施资源

空调净化系统、压差和气流组织

粉尘污染和捕尘

生产、质量操作流程，如取样、送检、中间产品的存储和输送等

……55

5.厂房设施设备的改造与维护口服固体制剂生产如何减轻清洁验证的压力：

采用分立设备的非专用厂房在变更产品时较难通过总残留量不超

过1/1000日剂量或总残留小于10ppm的清洁验证标准（图例）：56

5.厂房设施设备的改造与维护使用IBC系统生产口服固体制剂，与传统的分立式设备相比有明显优势：

提高生产能力和产品质量

减少粉尘和交叉污染风险

提高可追溯性和过程控制能力

更容易符合清洁验证要求

提高生产效率、节约成本其他备选的厂房设计理念有：

自动化控制系统

重力流系统

分离走廊系统

巷导车搬运系统57

5.厂房设施设备的改造与维护制药设备展会上看到的国产IBC系列设备：58

59

5.厂房设施设备的改造与维护自动化控制系统的示例（用条码系统进行过程控制）：

IBC清洗站

5.厂房设施设备的改造与维护重力流、巷导车厂房系统的示例：60

61

5.厂房设施设备的改造与维护因此，在厂房改造/重建过程中，概念设计是重要步骤：

概念设计由GMP专家和资深设计师承担，应在深入沟通基础上细

化企业的URS，并在厂房的概念设计中得以实现。

A.

概念设计：设

计师是GMP专家

和工艺专家，深

入与企业沟通时间资金AAB.

施工设计：设计院的设计团队将概念设计细化，转化成施工图

BBC.

厂房建设：按照设计施工，企业监督，做安装确认、运行确认

CC问题：中国95%以上的制药厂房设计中没有概念设计阶段。

5.厂房设施设备的改造与维护厂房设施设备的维护：

预防性维护是按照预先制定的程序对厂房设施设备采取的常规维

修保养措施。

非预防性维护源自于生产过程中发现的设备故障或不良趋势，应

按照偏差调查程序对根本原因进行调查，并进行风险评估，必要

时应制定相应的预防纠正措施（预防性维护措施），并对其有效

性进行跟踪和审核。

定期评估生产运行过程中的质量风险，有些生产操作中的识别的

风险源自于厂房设备的不完善，可通过厂房设施设备的改造提升

生产工艺的稳定性和产品质量的稳定性。62

5.厂房设施设备的改造与维护小结：厂房设施设备现场管理中常见的问题

由于厂房设计过程中对URS的认识不全面，导致在药品生产的现

场管理中出现硬伤

缺少定期的设备状态回顾，及设备的再验证/确认的计划

在生产运行中，对出现的设备设施故障不报告，或没有记录

设备不具备的可验证性或无法通过验证，例如关键的难清洗部位

无法拆卸清洗，分立的设备难以通过清洁验证等

设施设备缺少状态标识或标识不明确

缺少预防性维修计划，或与设备服务商签订的技术协议不符合要

求63

6.仓储与物料管理要对物料进行分类，以便区别管理：

核心物料：具有生物活性的原料药

关键物料：起始物料、与药品接触的包装材料

普通固体物料：普通化学物质

有机溶剂：同时可能是易燃易爆物料

特殊物料：

易燃易爆危险品

高毒性、高敏感性、高活性

受控物料：

标签说明书、文字包装材料

退货和不合格品64

6.仓储与物料管理关键物料：原料药、部分辅料和内包装材料

为什么关键？（以片剂为例）

对含量和杂质含量的影响

主要取决于原料药（核心物料）

对含量均一度的影响

对原料药分散度有影响的部分辅料

对生物利用度的影响

原料药：粉体性质、晶型

辅料：特殊理化性质，影响溶出度

包装材料的影响

密闭度／透气性：微生物污染、光照、氧化、受潮65

6.仓储与物料管理物料供应商的管理：

对关键物料的供应商应执行严格的风险管理程序。

运用风险管理程序确定关键物料的用户需求标准（URS），作为

选择合格供应商的标准。

对关键物料的质量检测项目和方法进行风险评估，并与供应商签

订质量协议，确定各自的质量责任。

应定期对关键物料供应商进行现场审计，根据风险分析制定现场

审核表，并对现场审计员进行有效的培训。

对关键物料应定期进行质量回顾分析，考察质量稳定性，如发现

异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进行现场审计。66

6.仓储与物料管理关键物料的风险管理：

风险识别：根据制剂的特殊技术要求制定关键物料的“用户标准”

风险评估：收集资料，评估潜在风险，收集的资料包括

供应商资质证明文件

质量标准与URS的差距

供应商现场GMP审计报告（起草风险为基础的审核清单）

其他：如原料药杂质档案

风险评定：供应商的批准或否决

风险降低：关键项目的检测，增加备用供应商等

风险接受：合格供应商目录的发放

风险审核：建立供应商档案，定期对关键物料进行质量回顾审核67

6.仓储与物料管理仓储的现场管理，包括以下内容：

物料的接收：接收环境、物料核查和清洁、物料接收档案

物料的储藏环境：温、湿度控制，昆虫和啮齿动物的控制，控制

措施的有效性评估，相关设备的性能确认问题，门窗的管理

物料的分区存放：注意高敏感药物的隔离存放问题

物料的标识：标识应跟随每一个包装

物料的取样：取样环境和捕尘存在的问题

物料的发放：称重的问题

仓储信息的记录、归档和回顾：仓储信息应具备可回顾性

物料的使用和中间产品的管理：称重和配料前的审核，中间产品

的储存环境68

//FMEA

7.生产工艺过程控制生产工艺的研发：

首先建立产品质量目标档案（QTPP,

Quality

Target

Product

Profile）

识别药品的关键质量特性（CQAs）

研究原辅料成分的质量特性

选择一种适合的生产工艺，并设置关键工艺参数（CPPs）

制定适合的质量控制战略

研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能对

药品CQAs产生影响的所有潜在因素。前期研发对工艺参数变化对产品质量影响的认识越充分、越深入，生产过程中产生的工艺偏差和变更就越少。69

70

风险评估风险降低

回顾跟踪不接受沟通：知识经验信息收集共享、评估、调查、报告等工具：问卷表、工艺图、设计图、鱼骨图、等

药品研发项目的启动接受

7.生产工艺过程控制应建立不断提高工艺控制水平的机制：

工艺投入生产运行之后，应定期对进行回顾分析或产品质量回顾

分析，发现生产工艺过程存在的问题和不良趋势

采用各种质量控制数据的偏离度，如采用工艺能力指数（Cpk）

计算工艺稳定性，运用6

σ

管理产品的质量稳定性

要对关键控制参数与中间产品和产品质量的关联系进行分析

每一次质量回顾应回顾上一次质量回顾中制定的整改措施有效性

和已接受的残留风险71

7.生产工艺过程控制工艺能力指数，Cp：接受限度UCL

-

LCL6σ*Cp

=3

sigma:6

sigma:工艺能力

Cp

=

Cp

=

=1=2

=

6σ*

6σ*12σ*

6σ*σ*：是计算出的工艺标准差

72/59

孙悦平sunyueping@73/59

7.生产工艺过程控制工艺能力指数，Cpk：

UCL

-

x

Cpk

=

3σn

UCL:

控制限度的上限

x

：可接受限度，目标值的平均值

σn：是计算出的工艺标准差的50%

Cpk

可显示工艺平均值与目标值的接近程度

孙悦平sunyueping@74/591.工艺显示出严重风

险，未得到控制2.工艺未完全受控，

但符合可接受限度3.工艺处于良好的受

控状态，产品稳定

地达到高质量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL

7.生产工艺过程控制工艺控制的目标和结果：

7.生产工艺过程控制工艺受控的状态

大多数点落入中心线附近

（68%的点在一个

σ以内）

很少的点落入控制限度附近

（5%的点处于第三个σ内）

点在平均值在平均值两侧应达到平衡

点应经常跨越平均线（如果总是处于一侧则形成趋势）

点应为随机性表现方式

（没有趋势、循环、聚集）

孙悦平sunyueping@75/59

7.生产工艺过程控制小结：工艺验证中存在的问题：

很多企业缺少验证总计划（VMP），或在VMP中没有列出验证对

象和可接受标准的清单，没有明确验证要达到的目标

在三批工艺验证之前，没有对工艺影响因素进行充分的研究

不能及时发现和改进生产工艺中存在的问题和不良趋势，长期延

续落后的工艺控制规程

研发部门与生产、质量部门缺少沟通和合作，缺少提升工艺控制

水平的机制

缺少质量风险意识和质量风险的评估程序，该控制的没有控制，

而在不该控制的影响却投入大量资源

……76

8.药品生产环境的控制为什么需要对药品生产环境进行控制？

根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关测试报告可以看到：注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及时就能导致患者死亡现行国家药典规定检验20支合格就可放行！6万支/批产品中真实的不合格率

1%

5%

15%

30%从20支检测中发现不合

格品的概率

18.2%

64.2%

96.1%

99.9%从40支检测中发现不合

格品的概率

33.1%

87.2%

99.8%

100%

7777

8.药品生产环境的控制污染物从何而来？

外部空气中的尘埃颗粒

操作人员产生的污染物：

外部皮肤的脱屑（每天24小时都在进行着）

0.3或更大的皮屑颗粒会以每分钟10万到1000万的速率脱落

一个人的走动每分钟会释放5000个细菌，打一次喷嚏会产生

100万个细菌

生产工艺本身也可以产生污染，例如设备油漆，皮带驱动，润滑

油等

交叉污染是污染的一种特殊类型

78

8.药品生产环境的控制污染源：

物理

包装材料（内包装材料，外包装材料）

设施/设备/仪器

厂房

化学物质

起始物料，设备

微生物

受控的或分级的区域

人员/操作者（头发/行为）

水（原水/纯化水/注射用水）

79

80

8.药品生产环境的控制为什么要控制尘埃颗粒？

病毒(0,006

µm

to

0,03

µm)

尘埃颗粒(0,5µmto500µm)尘埃是微生物的携带者

细菌

(0,2µmto2µm)

典型的尘埃颗粒与细菌、病毒的尺寸关系

++++++++++

8.药品生产环境的控制≥5μm悬浮粒子的生物学风险：

≥5μm粒子可能携带细

菌，导致药液的微生物

污染。

人体最小的毛细血管直

径为4~7

μm，药液中

>4μm的微粒会阻塞肺

、肾等重要脏器的毛细

血管，形成肉芽肿。

→

微循环和毛细血管网络

示意图81

8.药品生产环境的控制82

洁净室级别洁净室级别洁净室级别洁净室级别生产环境的要求治疗学风险固体制剂

包装液体、软膏

无菌药品、注射剂

生产

8.药品生产环境的控制新版GMP对各洁净度级别空气悬浮粒子的标准：

不同洁净度级别对应于不同的剂型和制药工艺操作（见新版GMP

附件1），理解为按照质量风险管理的原则对环境风险进行分级。

对于非肠道药品的生产而言以上标准是强制性的，与ISO14644-1

和WHO

GMP的分级标准一致。83

8.药品生产环境的控制洁净区微生物监测的动态标准（新版GMP附录1）：

微生物污染的监测应设置报警限（alert

limit）和措施限（acting

limit）的标准，并对生产场地周围的空气质量趋势进行监测和评

估（WHO

GMP指南）。

84

8.药品生产环境的控制85

欧洲/PIC/S标准ABCDABCDEFGHXXXXX固体制剂的原料称重制粒、过筛、混合压片、胶囊填充、包衣、目检固体制剂的内包装注射剂内包装材料的清洗配液X注射剂的灌装（***）XXXXXXXXXX注射剂的目检固体制剂的原料取样注射剂原料的取样（**）注射剂无菌原料的取样内包装材料的取样外包装材料的取样库房QC实验室管理办公室微生物控制（*）XX（*）：对于无菌检验如采用隔离操作台时背景环境标准可为D级；（**）：对于细胞毒产品需要使用隔离器；（***）：B级区是A级区的背景。

8.药品生产环境的控制根据生产工艺、产品、设备、监控和操作对生产区每个房间和区域进行环境风险分析，定义对HVAC系统的要求，并预先设定各种参数的控制范围和报警限度。新版GMP要求不同洁净级别的区域之间的压差设置应在≥10Pa，欧美的要求为10-15Pa，建议在A/B与C/D级洁净区之间的压差应设定在15

Pa，且B级区与C/D级区之间的门必须要设置气闸。A级区的送风必须保证层流，气流速度应在0.36至0.54

m/秒（WHO标准），必要时应设置隔离操作（Isolator）。A级区必须进行全过程动态监测，根据风险评估对在C/D级区的高风险操作也应进行动态监测。86

8.药品生产环境的控制虽然在过滤器的效能和洁净间的级别之间有很密切的联系，但是高效过滤器并不能保证房间的高洁净级别，因为房间的洁净级别受很多风险因素的影响，例如：

气流组织

气流速度和换气次数

排气口的位置

布局和物品的安排

人员和服装

设备（并不都是为洁净环境中运行而设计的）

良好的安装和维护87

88

8.药品生产环境的控制A/B级洁净区的压差设置：

门的不同的压差（Pa）时的空气外泄量（升/秒）

大小单开门对开门

52453103574154291

20

4910