第三章药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics研究机体对药物的处置过程及其规律的一门学科。12ADME体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)34

药物的转运

药物的体内过程药动学的基本概念5第二章DrugTransport第一节药物的跨膜转运67转运方式被动转运----大多数药物（下山）简单扩散滤过易化扩散主动转运（上山）8一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca9简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散10无需载体无饱和性无竞争性简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过顺差转运不消耗能量11影响因素:

a.

脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜

b.

分子量：小分子药物易通过细胞膜c.

解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄12某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？弱酸性药物的口服吸收部位在胃中还是小肠？弱碱性药物呢？?问题13仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过膜孔转运14需要载体饱和性竞争性易化扩散--被动转运顺差转运不消耗能量15

主动转运（Activetransport）

特点:

1.逆浓度差2.消耗能量3.需要载体4.饱和限速5.竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官或组织16

第二章第二节药物的体内过程1718（一）、吸收（Absorption）

药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。吸收快------显效快吸收多------作用强19体内药物浓度随时间变化的规律20影响药物吸收与给药途径

给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤21（1）.口服给药：常用、安全、方便和经济。但吸收缓慢，影响因素较多。药物崩解度胃肠道pH值胃排空速度和肠蠕动

食物

首关消除22首过（关）消除（firstpasselimition)：口服给药，药物吸收过程中，被胃肠和肝细胞代谢酶部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。不能采取口服给药的药物：

如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素具有明显的首过消除。23代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物242）.舌下给药药物从口腔静脉流向上腔静脉，可避免肝脏的首过消除。如舌下给予硝酸甘油、异丙肾上腺素或甲睾酮等。

3）.直肠给药用直肠栓剂或保留灌肠方式给药，直肠给药仍避免不了首关消除。

254）注射给药（肌肉注射im，静脉注射iv，皮下注射ic，动脉注射ia，脑脊膜注射icv，腹腔注射ip）261）皮肤黏膜吸收2）注射部位吸收3）鼻腔黏膜、支气管或肺泡吸收丰富的绒毛和毛细血管，能促使药物进入血液循环，避免首过消除。27

1静脉给药（iv）

没有吸收过程。静脉输注给药的速度必须严格控制，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。

2肌肉注射（im）水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取决于注射部位的血流速率。

3皮下注射（ic）

缓慢而较为恒定，可维持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。4其他部位注射:动脉注射ia，脑脊膜注射icv，腹腔注射ip28

药物的分布

指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。

29决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell30（一）血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的饱和性药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制疾病对药物与血浆蛋白结合的影响3132竞争抑制现象

Pr华法林保泰松Pr保泰松＋华法林出血

＋333.代谢（生物转化）：指进入机体的药物在药酶作用下发生的化学结构的变化。部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应34

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物35药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）36药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等

光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径374.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径38主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney3940肝肠循环随胆汁排入小肠的药物，有部分经小肠吸收再次进入血液循环。41第二章第三节房室模型42房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见43一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分441112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk45PlasmaLevel一房室和二房室模型Time46L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)47

二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B48第二章第三节药物的速率过程49

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)50药物消除动力学恒比消除----大多数药物恒量消除----机体消除功能低下或用药量超过机体最大消除能力。51时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度52第二章血药浓度－时间关系53消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值54时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药55hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量Areaundercurve56二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC57稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关58时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5949759某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量60第二章药物代谢动力学重要参数61主要参数的意义生物利用度F----衡量制剂质量清除率CL----反应肝肾功能半衰期T1/2反应机体清除药物的能力确定给药间隔的主要依据预测达到稳态血药浓度的时间的时间和体内药物基本消除的时间药物分类的依据表观分布容积Vd62消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值63清除率(Clearance)单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC64表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间65血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）666意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C67

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：