13.胰岛素的分类及临床应用

胰岛素的分类及临床应用主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗的循证进展胰岛素的发现Banting和Best与去除胰腺后注射胰岛素而存活的狗1921年加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素1923年Banting、MacLeod获诺贝尔奖，并与Best和Collip分享奖金胰岛素的发展发现胰岛素并成功用于治疗1型糖尿病鱼精蛋白(锌)胰岛素的引入低精蛋白胰岛素(NPH)引入至今第一个化学合成人胰岛素胰岛素泵的应用;1978:重组人胰岛素1982年重组人胰岛素上市-优泌林2000年第一个长效胰岛素:甘精胰岛素1920s1970s1940s1930s1960s1980s2000s1990s1996年第一个胰岛素类似物:

赖脯胰岛素非注射性胰岛素主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗的循证进展胰岛素治疗目的缓解高血糖引起的症状防治严重代谢紊乱预防大血管和微血管并发症改善生活质量、延长寿命UKPDS研究显示胰岛素

强化治疗明显降低糖尿病并发症风险UKPDS35.BMJ.2000;321(7258):405-12.*********相对风险降低(%)*p<0.0001vs基线;**p=0.035vs基线21%21%14%12%14%43%37%19%尽管接受口服药物治疗及生活方式干预，但大部分T2DM患者胰岛细胞功能仍随病程进展逐渐恶化，故应尽早启动胰岛素治疗解除高糖毒性减轻胰岛细胞负荷改善胰岛素抵抗保护残存的细胞功能胰岛素治疗预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)糖尿病患者应及时启动胰岛素治疗主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗的循证进展胰岛素分类—按来源分类01020304动物胰岛素以动物胰脏为原料提取胰岛素，价格便宜，但容易产生免疫反应，少数患者甚至出现发热、休克等表现半合成胰岛素以猪胰岛素为原料，酶修饰后得到人胰岛素重组人胰岛素类似物重组人胰岛素重组人胰岛素，利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同，是现阶段临床最常用的胰岛素速效与长效胰岛素类似物蛋白质结构图人胰岛素B28脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)代替即诺和锐(Aspart)B28位脯氨酸和29位赖氨酸对换即优泌乐(Lispro)A21天冬酰胺换成甘氨酸，B30位结合2个精氨酸即甘精胰岛素(glargine)B链氨基末端结合酰化脂肪酸后即地特胰岛素(detemir)超短效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物赖脯胰岛素天门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素α链β链Asn人胰岛素和胰岛素类似物比较

——胰岛素解离CiszakE,etal.Structure.1995;3:615-622.人胰岛素10-3M10-3M10-5M10-8M高峰时间

2-4小时制剂毛细血管膜赖脯胰岛素10-3M10-3M10-3M高峰时间

1小时制剂瞬态浓度速效的原因浓度赖脯胰岛素因氨基酸位序发生微小变化，影响其内聚力，二聚率大大降低制剂中由于锌和酚的存在，赖脯胰岛素为稳定可溶的六聚体注射进入皮下，六聚体失去稳定性，直接解离成单体，迅速显效人胰岛素和胰岛素类似物比较

——起效快慢及作用维持时间胰岛素的生物利用度持续时间在个体之间有很大的差距BergenstalRMetal.IntTextDiabetMell2004;995-1015.McMahonGTetal.NEnglJMed2007;357:1759-1761.Novolin®Rpackageinsert2005.Humulin®Rinformationforthepatient2007.胰岛素分类

——按剂型分类注射途径用胰岛素非注射途径用胰岛素口服制剂吸入制剂黏膜给药制剂透皮制剂传统注射器笔式胰岛素注射器胰岛素泵胰岛素分类

——按起效快慢及作用维持时间不同分类餐时胰岛素text基础胰岛素预混胰岛素常规人胰岛素与速效胰岛素类似物中效人胰岛素，

长效胰岛素类似物预混人胰岛素与

预混胰岛素类似物主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗的循证进展各国指南胰岛素治疗起始时机与

方案的推荐中华内分泌代谢杂志.2013年1月;29(1):1-6.2017版中国2型糖尿病防治指南学术组织指南/共识胰岛素起始时机起始胰岛素方案ADAStandards

ofMedicalCareinDiabetes-2015:SummaryofRevisions新诊断的2型糖尿病患者，伴有明显的糖尿病症状和/或明显的血糖或HbA1c升高，考虑胰岛素单用或联合其他药物基础胰岛素，空腹血糖达标而糖化血红蛋白未达标时加餐时胰岛素ADA/EASDManagementofHyperglycemiainType2Diabetes，2015:APatient-CenteredApproach强化治疗后HbA1c水平未达标时(HbA1c≥7.0%)基础胰岛素，空腹血糖未达标而糖化未达标时加餐时胰岛素AACE/ACEConsensusontype2Diabetes:AnAlgorithmforGlycemicControl(2009)新诊断的2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%，有明显糖尿病症状;或使用其他药物不能达标(HbA1c≥6.5%)基础胰岛素、预混胰岛素、基础-餐时胰岛素或MDI、餐时胰岛素加二甲双胍这4中胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗IDFGlobalGuidelineforType2Diabetes(2005)最大剂量口服降糖药HbA1c>7.5%基础胰岛素或预混胰岛素或MDIIDF西太平洋区Type2DiabetesPracticalTargetsandTreatments(2005)最大剂量口服降糖药HbA1c>6.5%;明显体重下降;不能确定糖尿病诊断分型基础胰岛素IDF欧洲区ADesktopGuidetoType2DiabetesMellitus(1999)最大剂量口服降糖药HbA1c>7.5%NPH1天1次/1天2次或预混胰岛素NICEType2Diabetes:Nationalclinicalguidelineformanagementinprimaryandsecondarycare(update)(2008)二甲双胍和磺脲类药物治疗，HbA1c≥7.5%NPH中国台湾地区糖尿病学会糖尿病临床照护指引新诊断HbA1c≥9.0%;口服药治疗不达标(HbA1c>7.0%)基础胰岛素，不达标改为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素方案CDS中国2型糖尿病防治指南(2017)口服降糖药物治疗3个月后HbA1c≥7.0%;无明显诱因的体重下降;包括新诊断的2型糖尿病预混胰岛素或基础胰岛素注:ADA:美国糖尿病学会;EASD:欧洲糖尿病研究学会;AACE:美国临床内分泌医师学会;ACE:美国内分泌学院;IDF:国际糖尿病联盟;NICE:英国国家健康与临床优化研究所;CDS:中华医学会糖尿病学分会;T2DM:2型糖尿病;MDI:每日多次皮下注射胰岛素;LSM:生活方式干预;NPH:中效胰岛素2017CDS指南：胰岛素常规治疗路径口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%胰岛素起始治疗方案胰岛素多次注射方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素每日2-3次注射持续皮下胰岛素输注(CSII)基础胰岛素

(中效/长效胰岛素类似物)预混人胰岛素或预混胰岛素类似物中国2型糖尿病防治指南（2017年版）2017CDS指南：胰岛素短期强化治疗路径新诊断2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素每日2~3次注射持续皮下胰岛素输注(CSII)或或治疗时间：2周-3个月治疗目标：FPG4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L治疗达标且临床缓解者，定期(如3个月)随访监测当血糖再次升高者(FPG≥7.0mmol/L或2hPPG≥10.0mmol/L)，重新起始药物治疗中国2型糖尿病防治指南（2017年版）2017ADA糖尿病指南：及时启动胰岛素治疗DiabetesCare.2017;(Suppl.1):S1–S13新诊断2型糖尿病患者伴有症状和/或A1c≥10%和/或血糖≥16.7mmol/L，考虑起始胰岛素治疗对于血糖未达标的T2DM患者，不应推迟胰岛素治疗时机胰岛素起始治疗方案

——口服降糖药联合基础胰岛素白天口服降糖药+睡前基础胰岛素:改善空腹血糖中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低（尤其是长效胰岛素类似物）体重增加的比率较低剂量的调整相对简单胰岛素种类起始剂量剂量调整注意事项中效人胰岛素或长效胰岛素类似物0.3U/kg/d，睡前注射根据空腹血糖水平，每3-5天调整一次根据血糖水平每次调整2-4U，至空腹血糖达标3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案胰岛素起始治疗方案

——预混胰岛素每日1-2次注射治疗短效或速效成分模拟餐时胰岛素分泌降低餐后血糖；中效成分模拟基础胰岛素分泌降低基础血糖容易学习比多次皮下注射胰岛素方案注射次数少比每日一次的基础胰岛素更易控制餐后高血糖每日1次预混胰岛素每日两次预混胰岛素胰岛素种类预混人胰岛素和预混胰岛素类似物起始剂量0.2U/kg/d0.2~0.4U/kg/d注射时间晚餐前按1:1比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整根据患者空腹血糖水平，每3-5天调整一次根据血糖的水平每次调整2-4U直至空腹血糖达标注意事项1型糖尿病蜜月期，可短期使用预混胰岛素每日2~3次注射，但不宜用于长期血糖控制采用每日两次预混胰岛素方案，应停用胰岛素促泌剂中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）胰岛素强化治疗方案

——餐时+基础胰岛素餐时胰岛素一般首剂4U，根据下次餐前血糖的水平调整上一餐前胰岛素剂量先调整最高餐前血糖，每3～5天调整一次，每次调整1～2个注射点根据血糖水平每次调整胰岛素剂量1～4U，直到血糖达标开始使用本方案时，可在基础胰岛素治疗基础上在一餐前加上餐时胰岛素，如在主餐前指南中强调：研究证明2型糖尿病患者采用“餐时+基础胰岛素（4次/d）与每日3次预混胰岛素类似物进行治疗时，降低HbA1c的效能、低血糖发生率、胰岛素总剂量和对体重的影响在两组间无明显差别中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）胰岛素起始治疗的基础上，经充分剂量调整，患者血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进一步优化治疗方案空腹（早餐前）血糖水平睡前基础胰岛素用量午餐前、晚餐前、睡前血糖水平三餐前胰岛素用量胰岛素强化治疗方案

——每日3次预混胰岛素类似物中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）剂量调整注意事项：以3日内最低餐前血糖为基准根据先前测定的血糖情况调整使用剂量若发生低血糖，则不应再增大使用每周调整一次使用剂量以达到血糖控制目标每次仅调整一种剂量，按晚餐→早餐→午餐的顺序来调整其他注意事项：预混人胰岛素转换为预混胰岛素类似物治疗，起始使用相同的剂量和方案高BMI患者胰岛素敏感性较低，所需预混胰岛素类似物的剂量可能会更大结合健康生活方式，有助于控制体重联合使用二甲双胍类药物，可减少体重增加建议停用磺脲类药物在预混胰岛素类似物每日两次注射的基础上改为预混胰岛素类似物每日三餐前注射午餐前注射2～6U或总剂量的10%，同时酌情减少早餐前注射剂量(2～4U)根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3～5天调整一次，直到血糖达标胰岛素短期强化治疗方案中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）多次皮下注射胰岛素基础+餐时胰岛素每日1~3次注射每日2~3次预混胰岛素预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2~3次血糖监测方案：需每周至少3天，每天3~4点血糖监测根据睡前和三餐前血糖血糖调整胰岛素用量，每3～5天调整一次根据血糖水平每次调整胰岛素剂量1～4U，直到血糖达标胰岛素短期强化治疗方案胰岛素泵治疗(CSII)连续皮下胰岛素输注方式，更接近生理性胰岛素分泌模式更有利于血糖控制提高患者生活质量低血糖发生风险低费用昂贵评价中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者适用人群短效人胰岛素速效胰岛素类似物常规浓度为U-100（100mU/L）胰岛素类型新诊断T2DMHbA1c≥9.0%HbA1c<9.0%OAD#HbA1c≥7.0%OAD+预混胰岛素QDOAD+基础胰岛素HbA1c≥7.0%HbA1c≥7.0%或日剂量>0.5U/kg·dHbA1c≥9.0%预混胰岛素BID*HbA1c≥7.0%PPG<10mmol/L低预混胰岛素类似物TID中预混胰岛素类似物TID基础+餐时胰岛素PPG≥10mmol/L生活方式干预预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)2016年版预混胰岛素临床应用专家共识

预混胰岛素治疗流程主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目的胰岛素种类中外指南/共识推荐的胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗的循证进展YangWY,etal.NEnglJMed

2010;362(12):1090-1101.全部患者男性患者女性患者我国新诊断的2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主中国患者胰岛β细胞功能衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主中国新诊断糖尿病患者多数存在餐后血糖升高纪立农,冯波,苏青,等.中国糖尿病杂志,2011,19(10):745-751.基础方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物预混方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物基础-餐时方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物我国多数T2DM患者选择预混胰岛素治疗一项开放、非随机、非干预性多中心临床观察性研究，纳入4847例OADs血糖控制欠佳的中国T2DM患者，旨在了解起始胰岛素治疗的安全性和疗效预混胰岛素的分类重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混人胰岛素70/30剂型(30%短效+70%中效)：如优泌林70/30、诺和灵30R、甘舒霖30R、重和林M30等中预混人胰岛素50/50剂型(50%短效+50%中效)：如诺和灵50R、甘舒霖50R等预混人胰岛素速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混胰岛素类似物75/25剂型：如赖脯胰岛素2570/30剂型：如门冬胰岛素30中预混胰岛素类似物50/50剂型：如赖脯胰岛素50、门冬胰岛素50预混胰岛素类似物预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)低预混or中预混哪种更适合中国T2DM患者？CLASSIFY研究：

LM25治疗亚洲T2DM患者非劣效于LM50一项4期、开放性，随机试验，纳入中国、日本、韩国、土耳其T2DM患者，接受LM25BID(n=207)或LM50BID(n=196)治疗26周。主要终点是HbA1c自基线变化LM25LM50HbA1c变化（%）组间差值0.17%，95%CI（-0.01，0.35），非劣效界限0.4%WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).CLASSIFY研究：

LM50治疗达标率显著高于LM25HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%P=0.001P=0.007达标率WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).7点SMBG：LM50相比LM25

降低早餐后和晚餐后血糖效果更显著*P<0.05,***P<0.001.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).平均SMBG(mmol/L)*P<0.05,***P<0.001.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前LM25基线LM50基线LM50终点LM25终点****CLASSIFY中国亚组：

LM50治疗降低T2DM患者HbA1c优于LM25P<0.001SuQ,etal.JDiabetes.20179(6):575-585CLASSIFY中国亚组，接受LM25BID(n=80)或LM50BID(n=76)治疗26周HbA1c(%)0周4周8周12周26周8.608.487.947.466.978.267.907.487.076.54LM25LM50CLASSIFY中国亚组：

LM50治疗达标