GLP-1受体激动剂,何时用？用多久？(GSA)

GLP-1受体激动剂，何时用？用多久？

LIRA-2013-19

主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物—早期应用、长期获益β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因

多数常规治疗方法无法改变β细胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能

(%,HOMA-B)诊断时患者已经丧失50%的β细胞功能诊断前β细胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量减少ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰岛更新时间长达数年成人非糖尿病个体，年龄43~94岁体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2提示2型糖尿病患者β细胞需要长达数年的保护才能获益65432105年2.5年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间（年）小结2型糖尿病的进展根源是胰岛β细胞功能紊乱β细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约50%，须尽早保护和改善，从而延缓疾病进程成人胰岛的更新需要2.5~5年，提示人GLP-1类似物对2型糖尿病患者β细胞的影响可能需要长时间才能获益主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物—早期应用、长期获益高血糖肠促胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加胰高糖素生成增加肾脏葡萄糖重吸收增加多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血压(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07体重指数(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）>150项目治疗目标血糖空腹血糖﹤110mg/dl餐后2小时﹤140mg/dl住院患者140-180mg/dl0HbA1C总体：≤6.5%（个体化控制目标）对健康状况不佳者可放宽血压﹤130/80

mmHg血脂HDL-C男性﹥40mg/dl;女性﹥50mg/dlTG﹤150mg/dlLDL-C(mg/dl)最高危≤70mg/dl;高危﹤100mg/dl体重至少减少体重5-10%;或者避免体重增加抗凝（阿司匹林）心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防国内外糖尿病指南均强调综合性糖尿病管理强调用“综合性糖尿病管理方案”代替常规的糖尿病管理即“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于“血糖的达标”指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝HandelsmanYatel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;中国2型糖尿病防治指南2010版2011年AACE指南2010年中国指南Steno-2研究：

长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91随访期间心血管事件累积发生率随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003任何心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率59%46%2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标常规治疗组强化治疗组强化治疗组常规治疗组小结多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展国内外指南一致强调，T2DM应针对多重因素综合治疗Steno-2研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终点事件早期、长期保护

细胞长期综合管理多重因素β主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物—早期应用、长期获益分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA-B)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia

2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes

2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)深色＝基线值(%)；渐变色＝变化值(%)（联合SU）（联合MET）71%70%移植后48小时，

利拉鲁肽治疗小鼠β细胞凋亡显著减少胰岛移植以后，利拉鲁肽治疗可以减少β细胞凋亡

(p<0.05)Meranietal.Endocrinol2008;149:4322–8安慰剂利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司+利拉鲁肽凋亡β细胞（%）红色：胰岛素；绿色：凋亡细胞核；西罗莫司，免疫抑制剂安慰剂利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司+利拉鲁肽n=5/组GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑

神经保护作用

食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57血糖饮食/锻炼开始一种口服药治疗加用第三种口服药或开始胰岛素治疗加用另一种口服药糖尿病发展LEAD-2研究利拉鲁肽＋METvs.格列美脲＋MET26周,双盲,双模拟,安慰剂和活性对照平行研究(n=1091)1796研究利拉鲁肽＋METvs.格列美脲＋MET26周,双盲,双模拟,安慰剂和活性对照平行研究(n=929)LEAD-1研究利拉鲁肽vs.TZD（与SU联用）26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究(n=1041)1860(LIRA-DPP-4i)研究利拉鲁肽＋METvs.西格列汀＋MET26+52周,活性对照,开放平行研究(n=665)利拉鲁肽在2型糖尿病早期应用的临床研究Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

1796研究联合二甲双胍LEAD-2

联合二甲双胍LEAD-1

联合SULiravs.DPP-4i联合二甲双胍利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀基线

HbA1c(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.68.68.58.48.48.5早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c

变化(利拉鲁肽vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1，1796研究)

***p<0.0001vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.************Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

既往单药治疗的患者使用利拉鲁肽后HbA1c下降更明显Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)LEAD-1与磺脲类

联合LEAD-2与二甲双胍

联合既往单药治疗的患者既往联合治疗的患者既往单药治疗的患者既往联合治疗的患者利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂

(+SU)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂FPG下降幅度：利拉鲁肽1.2mg：－1.57mmol/L

利拉鲁肽1.8mg：－1.59mmol/L

罗格列酮：－0.88mmol/L

安慰剂：+1.01mmol/LLEAD-1研究：利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖－2.7－2.5－1.8－1.8－0.4利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg罗格列酮安慰剂Marre

etal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1)

(+MET)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂FPG下降幅度：利拉鲁肽1.2mg：－1.6mmol/L

利拉鲁肽1.8mg：－1.7mmol/L

格列美脲：－1.3mmol/L

安慰剂：+0.4mmol/LLEAD-2研究：利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲**p<0.001,***p<0.0001利拉鲁肽vs.安慰剂－2.6－2.3－1.7－0.6－2.5Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)早期应用利拉鲁肽，可显著降低体重达3.7Kg−1.2利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮西格列汀0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%−2.6*2.1−2.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3*2.11796研究联合二甲双胍

LEAD-2联合二甲双胍

LEAD-1联合SU-4.0−2.8*−3.7*Lira–DPP-4i联合二甲双胍−0.2*体重变化(kg)0.1*−2.4*−2.2*整体人群的体重改变(Liravs.DPP-4i:52周);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2:26周；1796研究:16周);与磺脲类药物合用（LEAD-1；26周）；*与对照药物有显著差异−1.2Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

1-5-6-7-4-3-2-10-2.80.4-2.3-0.9-4.3-3.6***早期应用利拉鲁肽，显著降低收缩压-0.7-0.9-0.6-0.9-2.6-2.8

收缩压的变化(mmHg)1796研究联合二甲双胍LEAD-2联合二甲双胍LEAD-1联合SULiravs.DPP-4i联合二甲双胍利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮西格列汀整体人群的血压改变(Liravs.DPP-4i:26周);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2,6,1796研究,:26周);*与对照药物有显著差异Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率LEAD1~6研究荟萃分析；N=3967；LOCF，末次观测值结转法Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲26周时HbA1c水平（LOCF）荟萃分析：应用利拉鲁肽低血糖发生少与传统早期治疗药物相比，

利拉鲁肽达到复合终点的患者更多(1)

达到终点的受试者

(%)****利拉鲁肽1.8mg(n=1513)利拉鲁肽1.2mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲类(n=447)噻唑烷二酮类(n=226)甘精胰岛素(n=226)安慰剂(n=505)*****************p<0.0001vs.利拉鲁肽1.8mg;**p<0.001vs.利拉鲁肽1.8mg;***p<0.0001vs.利拉鲁肽1.2mgHbA1c<7.0%+无体重增加

+无低血糖一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82*p<0.01vs.liraglutide1.8mg达到复合终点的患者比率（％）利拉鲁肽1.8mgn=1363利拉鲁肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲类n=490噻唑烷二酮类n=231甘精胰岛素n=232安慰剂n=524HbA1c<7.0%+无体重增加+SBP<130mmHg与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2)一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-820.0HbA1c持续显著降低0体重显著降低SBP降低Nauck

etal.DiabetesObesMetab2012;Sep17;DOI:10.1111/dom.12012血压变化（mmHg）LEAD-2研究：利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著LDL-C降低脂质水平改变（mmol/L）HbA1c(%)体重(kg)0.6mg利拉鲁肽+二甲双胍1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍二甲双胍单药平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)0.052周时西格列汀改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽时间（周）体重变化（kg）