抗菌药物概论

抗菌药物概论chapter38DeptofPharmacology,LuzhouMedicalCollege

Liuminghua一.概述(熟悉)二.抗菌药的基本概念

(掌握)三.

抗菌药物的作用机制(掌握)四.细菌耐药性(掌握)五.抗菌药物应用的基本原则(了解)Outline概述1、化学治疗(chemotherapy,化疗)化疗药物对病原体所致疾病的药物治疗病原菌及其它微生物寄生虫癌细胞

抗菌药抗真菌药抗病毒药抗微生物药抗寄生虫药抗癌药2、化学治疗学研究化疗药物、病原体和宿主之间相互作用、作用规律及作用机制的一门科学病原微生物抗菌药物抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体化学治疗学

二.抗菌药物的基本概念抗菌药抗生素抑菌药杀菌药抗菌谱抗菌活性MIC、MBC化疗指数抗菌后效应首次接触效应1.抗菌药定义分类是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治细菌性感染疾病的药物。广义的细菌包括放线菌和四体人工合成抗菌药抗生素天然抗生素人工半合成抗生素病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其它病原微生物2.抗菌谱定义分类抗菌药物的抗菌范围窄谱：指仅针对单一菌种或菌属广谱：四环素类和氯霉素。3、抑菌药：仅抑制细菌生长而无杀灭作用的药物。如磺胺类和四环素类

MIC＜血药浓度＜MBC4、杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如β内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类

血药浓度＞MBC5.抗菌活性①定义③测定方法在体外培养细菌18-24h后能够抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。体外(药敏试验)体内MICMBC不敏感敏感②恒量抗菌活性强弱的指标:MIC和MBC，但存在局限性能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少99.9%的最低药物浓度。药物是否到达感染部位感染部位的药物浓度机体抵抗力6、化疗指数（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数，一般用实验动物的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。

意义:化疗指数越大则说明药物毒性越低治疗指数大于5，可做临床研究注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引起的过敏性休克。7、抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE)定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。

（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）

改进治疗方法,延长给药间隔(TC>MIC+PAE)⑴持续静脉给药→改为间歇静脉滴注给药⑵一日多次→改为一日一次8、首次接触效应

(first

exposeeffect，FEE)是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基糖苷类具有明显的FEE，其杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。1天1次给药有足够长的时间允许适应性耐药消失。三、抗菌药物作用机制1.抑制细菌细胞壁合成⑴细菌胞壁的功能⑵细菌胞壁的主要成分-----肽聚糖（粘肽）G＋菌：粘肽（肽聚糖：多，50多层）G－菌：粘肽（少）+脂蛋白+外膜+脂多糖⑶细菌胞壁合成的步骤及影响细菌胞壁合成的药物的作用环节大量的营养物质及代谢物菌体内高渗菌体内渗透压相对较低24胞壁合成步骤及抗菌药作用环节胞浆胞浆膜胞外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸合成酶N-乙酰胞壁酸五肽复合物

消旋酶脂载体

直链十肽二糖复合物磷霉素→环丝氨酸万古霉素粘肽合成酶（转肽酶）粘肽杆菌肽

-内酰胺类+PBPs交叉连接N-乙酰葡萄糖胺①代表药

β-内酰胺类抗菌素、万古霉素、杆菌肽等。

②β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抑制转肽酶阻止双糖十肽聚合物交叉连接PBPS+粘肽合成↓

细胞壁缺损菌体内高渗自溶酶激活+细胞破裂溶解而死亡Question1.根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成的药物对G+和G－菌哪个效果更好？2.主要作用于繁殖期还是静止期细菌？3.抑制细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还是小，为什么？多粘菌素类多烯类抗真菌药→

与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜麦角固醇结合→膜微孔或通道→膜通透性增加→菌体内容物外漏→导致细菌死亡。2、影响胞浆膜的通透性（通透性↑）

⑴胞膜的功能⑵不同病原菌胞膜主要成分的区别

⑶代表药物其作用机制氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类3、抑制细菌蛋白质合成①氨其糖苷类抗生素作用于30S亚基，影响蛋白合成全过程的药物②大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素作用于50S亚基，影响肽链延伸

③四环素作用于30S亚基，影响肽链的延伸特点:

对人和动物的毒性小4、影响叶酸及核酸代谢⑴影响叶酸:磺胺类和TMPB.利福平与敏感菌DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位结合，抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA的合成.⑵影响核酸的合成A.喹诺酮类对G＋菌:抑制DNA回旋酶→阻碍细菌DNA的复制对G－菌:抑制拓扑异构酶Ⅳ→阻碍细菌DNA的复制+谷氨酸二氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核酸二氢蝶啶+PABA二氢蝶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶

TMP甲氨蝶啶乙胺嘧啶影响叶酸代谢磺胺、砜类对氨水杨酸25三、细菌耐药性产生灭活酶降低外膜通透性药物主动外排系统活性增强靶位结构的改变代谢途径的改变1.定义:细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效

2.细菌耐药性种类固有耐药性（天然耐药性）获得耐药性3.获得耐药性的生化表现（机制/方式）⑴产生灭活酶水解酶(β-内酰胺酶)合成酶(钝化酶)灭活酶G＋菌对β-内酰胺类耐药G－菌对氨基苷类耐药⑵降低外膜通透性减少膜孔蛋白数量或孔径⑶药物主动外排系统活性增强⑷靶位结构的改变⑸代谢途径的改变PBPS改变细菌对青霉素耐药细菌对链霉素耐药.P10蛋白的改变钝化酶对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位—核糖体的亲和力大为降低.外膜蛋白转运子附加蛋白药物被泵出的外膜通道泵作用桥梁大肠埃希菌葡萄球菌铜绿假单孢菌空肠弯曲菌四环素大环内酯类氯霉素β-内酰胺类对多重耐药4.耐药基因的转移方式突变；转导；转化；接合5.多重耐药的产生与对策多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drugresistanceMDR)，又名多药耐药MRSA（E）PRSPVRE

VRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶，质粒介导)

AmpC酶(高产头孢菌素酶，染色体介导)

金属酶

非特异的外排机制

耐甲氧西林葡萄球菌耐青霉素肺炎链球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌第三代头孢耐药G-杆菌（加酶抑制剂如克拉维酸有效）第三代头孢耐药G-杆菌（加酶