质量管理工具在文件编制中的应用教材

质量管理工具在文件编制中的应用培训课程设计质量管理体系的建立和完善GMP文件的分类及编制要点ISO质量手册的编写以及与新版GMP文件的整合质量管理工具在GMP文件编制中的应用质量风险管理与质量体系的整合以及在GMP文件编制中的应用确认与验证状态维护在GMP文件编制中的应用批记录的设计、编制要点质量管理体系的建立和完善质量管理体系图完善的质量管理体系ISO9001:2008ICHQ10\ICHQ7\ICHQ8\ICHQ9\ICHQ11地方GMP法规示例ICHQ10制药质量体系模式示意图*******公司质量管理体系图质量管理体系程序文件文件控制程序记录控制程序内部审核控制程序不合格品控制程序纠正措施控制程序预防措施控制程序GMP正确的运行方式明确职责有章可循照章办事有案可查违章必究持续改进16:10GMP六步循环①设计（立标）②验证③定标④生产⑤监控⑥再验证立标验证定标生产监控再验证16:10GMP的概念和理念GMP是《药品生产质量管理规范》的英文GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称，直译：“优良的药品生产实践”，中国GMP的全称为“药品生产质量管理规范”。GMP的理念的发展：质量源于检验强调末端控制质量源于生产强调过程控制质量源于设计强调源头控制药品质量风险管理采用风险管理的方法16:10质量源于检验质量不依赖于最终检验。最终检验只对样品负责，并不代表物料和产品合格或不合格，但我们关注取样方法的合理性和样品的代表性，以期对药品生产和质量管理起到指导作用。16:109质量源于生产质量源于生产。药品质量是生产出来的，我们强调药品生产全员、全过程、全方位的过程控制，并逐步接近参数放行理念所要达到的目标。我们愿意自觉地将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。我们积极提倡的过程控制技术——过程分析技术——统计过程控制——验证状态维护16:1010质量源于设计（QualitybyDesign,QbDFDA和ICH是QbD的积极倡导者，美国制药业在2005年开始提出QbD的理念，2006年正式启动QbD。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。ICH在2008年出台了相关指导文件Q8以及Q8R，为设计与药品质量之间的关系进行了阐述，提出QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解。在QbD方法中，产品设计目的是符合患者的需要，工艺设计的目的是持续生产出符合关键质量特性的产品，理解起始原料和工艺参数对产品质量的影响，确定工艺变化的主要来源并能进行控制。16:10药品质量风险管理20世纪90年代，美国首先在药品质量管理领域引入了风险管理的理念。1999年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）出台药品风险管理的框架。2002年，FDA提出“21世纪现行药品生产质量管理规范：一项基于风险考虑的方法”，提出为了保证药品质量，制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统。目前，美国FDA的药品生产检查采用的就是以风险为基础的方法：一是根据产品和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理地分配检查资源；二是将风险管理的原则引入到药品质量管理中，检查过程就是药品质量风险排查过程。16:10质量管理体系—质量风险管理产品风险体系风险过程风险系统设备风险如何控制风险？是否有数据证明？岗位有何风险？是否掌握岗位SOP？岗位职责是什么？16:10风险控制目标的实现风险可知风险评估——影响性评估和关键性评估URS——确保所有关键因素得到合理的关注，体现影响性评估和关键性评估结果风险可控设计确认——确保URS所有要求得到合理响应确认验证——证明风险控制措施可靠维护——确保风险控制措施始终如一地实施，无漂移趋势风险可接受风险的跟踪、回顾与评审——证明风险控制目标得以实现16:10:13GMP

文件的分类及编制要点按国际ISO系列标准分类管理标准技术标准工作标准管理手册程序文件一级三级二级操作规程记录四级按功能分类1手册类文件（阐明政策的）§质量手册§安全手册§环保手册2标准类文件（阐明要求的）§标准管理规程§标准技术规程§标准操作规程3记录类文件（阐明结果和证据的）§记录，包括记录、批报、台帐；§凭证，包括单、证、卡、牌以及各类证明文件；§报告，包括各类报告；标准类文件标准管理规程：应涵盖GMP的各要素，以“事”为主要对象，规定管理所坚持的原则、方法以及所达到的目标等。标准管理规程基本按照GMP规范章节分类。（做什么）标准操作规程：以标准管理规程为原则，以“人”为主要对象，对每一项独立的生产作业或管理活动规定具体的程序步骤方法等，应突出其可操作性。（怎么做）标准技术规程：是标准中之标准，以“物”为主要对象。（做的标准）标准类文件标准管理规程：应涵盖GMP的各要素，以“事”为主要对象，规定管理所坚持的原则、方法以及所达到的目标等。标准管理规程基本按照GMP规范章节分类。（做什么）标准操作规程：以标准管理规程为原则，以“人”为主要对象，对每一项独立的生产作业或管理活动规定具体的程序步骤方法等，应突出其可操作性。（怎么做）标准技术规程：是标准中之标准，以“物”为主要对象。（做的标准）文件编制应遵循下列原则系统性：质量保证体系文件要从质量保证体系总体出发，涵盖所有要素及活动要求，并反映质量体系本身所具有的系统性。层次性：质量保证体系文件应分清层次性。动态性：药品生产和质量管理是一个持续改进的动态过程，因此文件必须依据验证和日常监控的结果不断进行修订完善。适用性：文件起草人应根据本公司实际情况，按有效管理的要求制订出切实可行的文件，文件应具有可操作性。预防性：文件内容要突出预防思想，做到预防为主，以使企业各项活动均处于受控状态，确保产品质量。严密性：文件书写应用词确切，不模棱两可，标准应尽可能量化。可追溯性：文件中的标准涵盖了所有要素，记录反映了执行的过程，文件的归档要充分考虑其可追溯性要求，为文件的持续改进奠定基础。文件中应引入可追溯性元素。协调性：注意文件的相关性，做好两个协调：文件与文件相协调；文件与记录相协调，避免重复或冲突。文件模板

起草人审核人审核人批准人部

门仓储生产部总工办质量部姓

名

签

名

日

期

分发部门

公司名称及LOGO`标准管理规程页码：1/9文件题目：质量责任制标准管理规程文件编码：SMP-ZLGL00200版本号：00标准类文件的编制工艺规程编制及修订标准管理规程岗位标准操作规程编制及修订标准管理规程质量标准编制及修订标准管理规程检验标准技术规程编制及修订标准管理规程批记录标准管理规程ISO质量手册的编写以及与新版GMP文件的整合质量手册质量手册是公司质量管理体系法规性文件，是指导公司建立并实施质量管理体系的纲领和行动准则。本手册应依据ISO9001：2008《质量管理体系—要求》和本公司的实际相结合编制而成，包括：⑴公司质量管理体系的范围，它包括了ISO9001：2008标准的全部要求；⑵质量管理标准和公司质量管理体系要求的所有程序文件；⑶对质量管理体系所包括的过程顺序和相互作用的表述。质量手册目录章节号

标题

0.1

颁布令0.2任命令0.3质量方针、质量目标、质量承诺、发布令0.4公司概况0.5公司质量管理体系组织机构图0.6质量管理体系职能分配表0.7质量手册管理16:10:13质量手册目录章节号

标题

1范围2引用标准3术语和定义4质量管理体系要求4.1总要求

4.2文件要求5管理职责5.1管理承诺5.2以顾客为关注焦点5.3质量方针5.4策划5.5职责、权限和沟通5.6管理评审

16:10:13章节号

标题

6资源管理6.1资源提供6.2人力资源6.3基础设施6.4工作环境7产品实现7.1产品实现的策划7.2与顾客有关的过程7.3设计与开发7.4采购7.5生产和服务的提供7.6监视和测量装置质量手册目录章节号

标题8测量、分析和改进8.1总则8.2测量和监视8.3不合格品控制8.4数据分析8.5改进附录A记录清单附录B法律法规清单附录C生产工艺流程图附录D公司各部门质量目标分解表-

16:10:13质量管理工具在GMP文件编制中的应用PDCA管理循环军人以服从命令为天职……雇员以拒绝平庸，追求卓越为己任PDCA来源是最早由美国质量管理专家戴明提出来的，所以又称为“戴明环”。PDCA的含义如下：P（PLAN）--计划；D（Do)--执行；C（CHECK)--检查；A（Action)--行动，对总结检查的结果进行处理，成功的经验加以肯定并适当推广、标准化；失败的教训加以总结，未解决的问题放到下一个PDCA循环里。PDCA简介PDCA循环作为全面质量管理体系运转的基本方法，其实施需要搜集大量数据资料，并综合运用各种管理技术和方法。如下图所示，一个PDCA循环一般都要经历以下4个阶段(图1所示)、8个步骤。大循环套小循环PDCA循环有以下四个明显特点

周而复始

PDCA循环的四个过程不是运行一次就完结，而是周而复始地进行。一个循环结束了，解决了一部分问题，可能还有问题没有解决，或者又出现了新的问题，再进行下一个PDCA循环，依此类推。PDCA循环有以下四个明显特点大环带小环

类似行星轮系，一个公司或组织的整体运行的体系与其内部各子体系的关系，是大环带小环的有机逻辑组合体。阶梯式上升

PDCA循环不是停留在一个水平上的循环，不断解决问题的过程就是水平逐步上升的过程PDCA循环有以下四个明显特点统计的工具

PDCA循环应用了科学的统计观念和处理方法。作为推动工作、发现问题和解决问题的有效工具，典型的模式被称为"四个阶段"、"八个步骤"和"七种工具"。四个阶段就是P、D、C、A；PDCA8个步骤①分析现状，发现问题；

②分析问题中各种影响因素；

③分析影响问题的主要原因；

④针对主要原因，采取解决的措施；

--为什么要制定这个措施？

--达到什么目标？

--在何处执行？

--由谁负责完成？

--什么时间完成？

--怎样执行？

PDCA8个步骤⑤执行，按措施计划的要求去做；

⑥检查，把执行结果与要求达到的目标进行对比；

⑦标准化，把成功的经验总结出来，制定相应的标准；

⑧把没有解决或新出现的问题转入下一个PDCA循环中去解决。

通常，七种工具是指在质量管理中广泛应用的直方图、控制图、因果图、排列图、相关图、分层法和统计分析表等。PDCA应用示例标准管理规程的应用标准操作规程的应用16:10:13质量风险管理与质量体系的整合以及在GMP文件编制中的应用偏差影响评估质量管理部应召集相关技术人员对偏差的影响范围和程度进行正确的评估，偏差影响评估通常包括以下方面：——对产品质量的影响，包括但不限于：对直接涉及的产品质量的影响；对其他产品的影响。——对质量管理体系的影响，包括但不限于：对验证状态的影响；对上市许可/注册文件的影响；对客户质量协议的影响。——对关键偏差以及部分中等偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及的产品进行稳定性考察。16:10:13偏差影响评估偏差影响评估可采用风险分析方法，按照《质量风险标准管理规程》要求进行。若需要进行额外的文献查询或实验室研究以评估偏差影响的，质量管理部应明确责任人、完成时限、实验方法等。额外的文献查询或实验室研究完成后，再次召集相关人员对偏差影响进行评估。16:10:13变更控制影响性评估生产相关性：SOP的更新、供应链影响、生产计划调整、员工的培训要求等；技术相关性：工艺验证、清洁验证、设备确认及验证、无菌性的保证、产品理化稳定性等；质量相关性：原辅料、半成品、成品测试要求、对质量标准，测试方法的影响、变更后产品质量评估、变更对产品的潜在稳定性影响等。法规相关性：变更是否符合国家相关法律法规要求，是否符合公司内部的规章制度等。16:10:13变更控制影响性评估经济相关性：因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低。结合变更分类原则，进一步对所申请变更的类型进行确认，确保所申请变更类型的准确性。质量保证部及相关部门将评估的书面报告，作为附件纳入到《变更申请表》中，并给出相应的意见和建议，确定所申请变更的必需性。如确需变更，则提交相关部门/人员批准变更的实施；否则，变更程序终止。16:10:13整改方案撰写整改方案由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。附件部分应是与正文内容相对应的证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。整改方案应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。16:1047根本原因分析对缺陷要逐条进行原因分析，不能就事论事，停留在缺陷产生的表面现象，要深入查找缺陷发生的根本原因。至少要分析以下各个方面：软件：是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关人员是否经过了培训考核；员工是否按照规定进行操作并记录；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。硬件：从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。人员：是否配备了足够的人员；相关人员是否胜任该岗位的工作；相关人员是否接受了应有的培训考核；培训的内容是否已被熟练掌握。其他方面:如对先前发现的缺陷是否启动偏差程序，变更是否按照变更程序实施，企业自检情况等。根据查找缺陷原因并对其进行分析的结果，确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。管理系统缺陷反映了企业质量管理系统的缺失，一般牵涉面较广，发生频率较多，对产品质量安全影响较大，企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小，也应整改到位。16:1048缺陷风险评估评估至少应包括以下内容：该缺陷产生的直接后果；该缺陷可能发生的频率的高低；风险的高低程度；该缺陷涉及的范围，是否涉及其他的产品或其他批号；该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。风险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。16:1049确认与验证状态维护在GMP文件编制中的应用验证状态的维护验证状态维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的，同样也是GMP所要求的。必须通过采用有效的变更控制和支持性程序来维护系统的验证状态。这将通过GMP程序和规程来实现。所涉及的主要程序包含与变更控制、校准、预防性维护和培训等相关的已批准规程。制定和应定期对这些规程进行审査和更新。验证状态的维护是验证的持续过程。16:10:13验证状态维护实施与持续监测。生产过程（物料采购、生产管理、质量检验）控制，在工艺漂移出控制状态之前发现问题并及时反应。控制图趋势分析。技术评估与对策。APR（年度产品质量回顾）是非常有用的工具，是对产品工艺的全面评估，从而确定其适用性、受控状态，以及是否保持在验证状态。质量（GMP）评估与对策。质量的根本目标是发现问题、分析问题和解决问题。工具有偏差、变更控制、风险管理、纠正与预防措施（CAPA）等。设备系统评估与对策。预防性维护、校验与再验证、系统年度质量回顾。16:10:13批记录的设计、编制要点批记录的管理批记录的设计、审核、批准与相应的GMP文件同时进行，并作为GMP文件的附件存在。批记录包括批生产指令、批生产记录、批包装指令、批包装记录、批质量监控记录、批质量检验记录、物料与产品审核放行记录等。16:10:13批记录的定义批生产记录是以工艺规程相关部分为依据，形式上将整个生产过程分成数个相对独立的工艺单元，然后对每个独立的工艺单元按照操作先后顺序，用一系列生产操作指令将整个生产工艺过程贯穿起来，涵盖整个生产过程中影响药品生产和质量的所有作业和质量活动；16:10:13批记录的设计要求每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量相关的情况；批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号；原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制，并填写发放记录，每批产品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件；16:10:13批记录的设计要求生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录；在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期；16:10:13批生产记录包含的内容批生产记录的内容应包括：产品名称、规格、生产批号；生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；16:10:13批生产记录包含的内容所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；中间控制结果的记录以及操作人员的签名；各工序生产前的清场复查情况、工艺卫生及环境卫生的确认、工艺条件的确认、物料或半成品的确认等；各工序生产后的清洁消毒及清场记录。不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。16:10:13批包装记录批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。在包装过程中，每项操作进行时应及时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。16:10:13批包装记录的内容批包装记录的内容包括：4.4.7.1产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期；4.4.7.2包装操作日期和时间；4.4.7.3包装操作负责人签名；4.4.7.4包装工序的操作人员签名；4.4.7.5每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；4.4.7.6根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；16:10:13批包装记录的内容包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。16:10:13批质量监控记录批质量监控记录是以工艺规程相关部分为依据，对整个生产和包装过程进行监控和取样送检，并确认每个独立的工艺单元的中间产品是否准予放行，涵盖整个生产和包装过程中所有质量活动。16:10:13批质量监控记录的内容批质量监控记录的内容包括产品名称、规格、生产批号；各工序生产前的清场复查情况、工艺卫生及环境卫生的确认、工艺