第十一章肿瘤遗传学

1第十一章肿瘤遗传学2014.4.302本章节主要内容肿瘤染色体理论肿瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途径抑癌基因的作用肿瘤发生的遗传学说3肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤。癌家族(cancerfamily)家族性癌(familialcarcinoma)第十一章肿瘤遗传学概述4

肿瘤的发生具有家族聚集性和种族差异，也受环境因素的影响，因此肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素只有改变遗传物质的结构和功能才能使正常细胞转变为癌细胞。所以肿瘤发生的本质是体细胞遗传物质的改变。

肿瘤是一种体细胞遗传病第十一章肿瘤遗传学概述5

一.癌家族（Cancerfamily）

某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官→恶性肿瘤

许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。如：Lynch癌家族综合征

Li-Fraumeni综合征第十一章肿瘤遗传学概述6Lynch癌家族综合征特点：1.肿瘤发生率高；

2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；

3.肿瘤有多发性（部位）；

4.发病年龄早；

5.符合常染色体显性遗传特点。第十一章肿瘤遗传学概述7Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。Li-Fraumeni综合征第十一章肿瘤遗传学概述8二、肿瘤发生率的种族差异鼻咽癌中国人马来人印度人

13.3:3:0.4

移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。

——种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。第十一章肿瘤遗传学概述9第一节染色体异常与肿瘤染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征

细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因

——Boveri1914一、肿瘤的染色体异常第十一章肿瘤遗传学10一、肿瘤的染色体异常（一）肿瘤的染色体数目异常——多为非整倍体或异倍体

染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。

染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。（二）肿瘤的染色体结构异常第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤11一、肿瘤的染色体异常（一）肿瘤的染色体数目异常——多为非整倍体或异倍体第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤12一、肿瘤的染色体异常

染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体。（二）肿瘤的染色体结构异常

染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤131960年，Nowell——CMLmarkerchromosomePh染色体二、Ph染色体及其意义Ph染色体(Philadelphiachromosome):1960年首先在美国费城的慢性髓/粒细胞白血病(CML)患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体，被称为Ph染色体。t(9;22)(q34;q11)易位的结果而导致9q+和22q-。第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤141973，Rowley——t(9;22）1960年，Nowell——CMLPh染色体t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)二、Ph染色体及其意义第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤15作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph染色体；用于早期诊断——Ph染色体先于临床症状出现；用于预后判断—Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳。Ph染色体具有重要的临床意义二、Ph染色体及其意义Ph染色体具有重要的临床意义

为肿瘤的染色体理论提供了主要的实验证据，首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤的关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤16三、肿瘤中其他特异性标记染色体Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤1717三、肿瘤中其他特异性标记染色体第十一章肿瘤遗传学第一节染色体异常与肿瘤18癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。原癌基因(protooncogene)第二节癌基因癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。第十一章肿瘤遗传学19肿瘤病毒：能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞恶性转化的病毒，如Rous肉瘤病毒，EB病毒。1910年PeytonRous发现Rous肉瘤病毒（RSV）1970年Martin发现病毒基因组中的致癌基因（src）1.病毒癌基因和细胞癌基因第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因20一、癌基因的发现及识别1910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关，命名为V-Src。1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。现已发现100多种的oncs。第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因21细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）是指存在于正常细胞中，与病毒癌基因高度同源的，具有使细胞转化潜能的基因，也称为原癌基因（proto-oncogene）。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）指在病毒基因组中可使细胞发生恶性转化的基因。2.病毒癌基因与细胞癌基因的关系（1）序列上高度同源（2）c-onc有内含子，v-onc无内含子（3）v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌1.病毒癌基因和细胞癌基因第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因223.理解：

细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因23二、原癌基因的分类生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子细胞凋亡调控因子第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因24第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因25三、细胞癌基因的激活机制突变点突变缺失插入病毒诱导与启动子插入基因扩增(geneamplification)均质染色区(HSR)双微体(DMs)第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因26染色体断裂与重排转录激活融合基因(fusiongene)突变病毒诱导与启动子插入基因扩增(geneamplification)三、细胞癌基因的激活机制第十一章肿瘤遗传学第二节癌基因27肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessiveoncogene)。第三节肿瘤抑制基因第十一章肿瘤遗传学28正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因29一、肿瘤抑制基因的发现WT1基因：与儿童Wilms瘤密切相关。MTS1基因：即P16基因，在多种肿瘤改变。MTS2基因：P15基因，多种肿瘤改变。NF1基因：神经纤维瘤P21基因：多种肿瘤P27基因：多种肿瘤BRCA1：乳腺癌DCC：直肠肿瘤APC：家族性肠息肉P73:Nm23…第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因30二、肿瘤抑制基因的作用调节细胞周期调控凋亡调节DNA损伤修复参与细胞的信号转导抑制转录第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因31三、部分重要的肿瘤抑制基因p53基因

RB基因

p16基因

p21基因

p27基因

BRCA1基因第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因32三、部分重要的肿瘤抑制基因第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因33三、部分重要的肿瘤抑制基因第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因34第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因35第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因36第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因37第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因38第十一章肿瘤遗传学第三节肿瘤抑制基因39第四节肿瘤发生的遗传学理论单克隆起源假说(monoclonaloriginhypothesis)二次突变学说(twomutationtheory)二次打击学说(two-hittheory)多步骤损伤学说(multisteplesiontheory)多步骤致癌(multistepcarcinogenesis)第十一章肿瘤遗传学40一、肿瘤的单克隆起源假说证据：1、特异性标记染色体

2、G6PD活性的检测第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论4141肿瘤的单克隆起源假说：肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。几乎所有肿瘤均是单克隆起源白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有淋巴瘤细胞都具有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体重排一些恶性肿瘤中所有的癌细胞都含有相同失活的X染色体同一肿瘤中有相同标记染色体直接的癌基因、抑癌基因分析表明肿瘤克隆特性。一、肿瘤的单克隆起源假说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论42同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢?

1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。二、肿瘤发生的二次突变学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论43二次突变学说：20世纪70年代AlfredKnudson提出解释Rb的机理：视网膜细胞瘤是由两个独立并连续的基因突变产生的，即由二次突变事件引起的。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。而非遗传性视网膜母细胞瘤是同一体细胞发生两次独立的突变。因此前者具有发病早，双侧发病，有家族史等特点，而后者则相反。这一学说能最简单的解释肿瘤的显性遗传特征，还可以解释在其他情况下，肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，肿瘤中这一对等位基因发生了失活。这一学说除了被用于分析视网膜母细胞瘤外，还被用于解释肾胚胎细胞癌等儿童肿瘤的发病原因及规律，而后被广泛用于分析各种肿瘤的发生。但该学说对于肿瘤发生中的各种遗传因素和环境因素的影响解释粗糙，不能具体分析，是其弱点。二、肿瘤发生的二次突变学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论44

恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。

遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。

因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。二、肿瘤发生的二次突变学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论45

在非遗传性病例中，

两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。

因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。二、肿瘤发生的二次突变学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论46二、肿瘤发生的二次突变学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论47肿瘤发生多接阶段过程，经过两次以上打击。三、肿瘤发生的多步骤损伤学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论48肿瘤是一种多因素、多阶段、累积渐进的过程需要突破基因和细胞水平监视具体过程分为：始动阶段：细胞癌基因和抑癌基因平衡被打破，细胞发生恶性转化促进阶段：始动状态的细胞发生新的基因突变，细胞获得更强大生长动力；MHC分子表达降低，逃脱免疫监视。某些细胞系形成干系克隆。是治疗的关键阶段。恶化转移阶段：增速加快，不再需要新的基因改变，对环境依赖减少某些亚型表达转移基因，此时不可逆。48三、肿瘤发生的多步骤损伤学说第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论49三、肿瘤发生的多步骤损伤学说

结肠癌发生的分子事件第十一章肿瘤遗传学第四节肿瘤发生的遗传学理论50第五节遗传型恶性肿瘤一、常染色显性遗传的恶性肿瘤综合征（一）视网膜母细胞瘤儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。

遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。第十一章肿瘤遗传学51一、常染色显性遗传的恶性肿瘤综合征（一）视网膜母细胞瘤第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤52（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。一、常染色显性遗传的恶性肿瘤综合征第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤53

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。

Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)一、常染色显性遗传的恶性肿瘤综合征第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤54Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)一、常染色显性遗传的恶性肿瘤综合征第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤55一、常染色隐性遗传的恶性肿瘤综合征（一）Bloom综合征

常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤56基因定位于15q26.1基因全长4.5kb，ORF长4251bp蛋白质为159kDa，1417个氨基酸残基编码产物是RecQDNA解链酶家族成员BLM基因一、常染色隐性遗传的恶性肿瘤综合征（一）Bloom综合征第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤57临床特征身材矮小慢性感染免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形一、常染色隐性遗传的恶性肿瘤综合征（一）Bloom综合征第十一章肿瘤遗传学第五节遗传型恶性肿瘤58一、常染色隐性遗传的恶性肿瘤综合征（二）Fanconi

贫血常染色体隐性遗传，儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减