乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则

乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则在全世界范围内，乳腺癌是女性中最常见的癌症。2017年，美国新诊断的乳腺癌病例超过25万例，以一生来算，12%的美国妇女将被诊断为乳腺癌。本综述总结三种主要乳腺癌亚型的系统和局部治疗方法：激素受体阳性/ERBBZ阴性（HR/ERBB2-）、ERBB2阳性化口882）和三阴性乳腺癌。美国一半以上的乳腺癌是在筛查乳房X光片时诊断出来的，大约三分之一被诊断为可触及的乳腺肿块。腋窝肿块、乳头溢液、乳头倒置、乳房不对称、乳腺皮肤红斑，乳腺皮肤增厚是乳腺癌的较少见表现。在美国，62%的乳腺癌诊断时为乳腺原位癌，31%的乳腺癌扩散到区域淋巴结。只有6%的乳腺癌在诊断时是转移的。病理诊断及分型乳腺癌标准的病理组织学诊断：最常见的乳腺癌组织学是浸润性导管癌（占患者的50%-75%）其次是浸润性小叶癌（占患者的5%-15%）其余的患者是导管/小叶混合癌和其他较少见的组织学乳腺癌发病机制中的两个主要分子靶点已被确定。一种是雌激素受体a(ERa)，它在大约70%的浸润性乳腺癌中表达。£口。是一种类固醇激素受体和转录因子，当雌激素激活时，激活乳腺癌细胞的致癌生长途径。激素孕酮受体(PR)的表达也是ERa信号的标志。雌激素受体(ER)或PR在至少1%的肿瘤细胞中的表达被归类为HR+，使用内分泌药物下调ER信号是ER阳性或PR阳性乳腺癌的主要系统治疗方法。第二个主要分子靶标是表皮生长因子(ERBB2以前称为HER2或HER2/neu\表皮生长因子受体家族中的跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20%的乳腺癌中被扩增或过度表达，在没有系统全身治疗的情况下预后。具有ERBB2扩增或过度表达的肿瘤是ERBB2+，具有ERBB2扩增或过度表达乳腺癌的患者受益于ERBB2靶向治疗，包括抗ERBB2抗体(例如曲妥珠单抗和pertuzumab)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(lapatinibandneratinib)。三阴性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的15%，缺乏分子靶点ER、PR或ERBB2的表达为特征。三重阴性肿瘤在诊断后的前3-5年内有很高的远距离复发的风险。具体分子病理生理学尚不清楚。3种乳腺癌亚型：HR+、ERBB2+或三阴性，具有不同的发病率、预后和系统性治疗选择。三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻、黑人或西班牙裔女性，而老年女性则更有可能出现HR+乳腺肿瘤。乳腺癌分期为1-IV，其中IV表示远处转移性疾病。工期乳腺癌，解剖学上定义为小于2cm且无淋巴结转移的乳腺癌，5年生存率分别HR+至少99%、ERBB2+94%和三阴85%以上。IV期乳腺癌的总生存期：HR或ERBB2亚型5年左右，三阴性乳腺癌1年左右。治疗原则对于非转移性乳腺癌，治疗的主要目的是从乳腺和区域淋巴结中消除肿瘤，防止转移复发。非转移性乳腺癌的局部治疗包括手术切除、腋窝淋巴结取样或切除，同时考虑术后放疗。全身治疗可以是术前（新辅助），术后（辅助），或两者兼而有之。乳腺癌亚型指导标准的系统治疗其中包括对所有HR肿瘤的内分泌治疗（有些病人也需要化疗）,trastuzumab-baseERBB2靶向的抗体治疗和所有ERBB2肿瘤的化疗（如果同时有HR阳性的话，另外给予内分泌治疗），以及单独化疗治疗三阴性乳腺癌。对于转移性乳腺癌，治疗目标是延长生命和缓解症状。目前，转移性乳腺癌在几乎所有患者都无法治愈。转移性乳腺癌系统治疗的基本类型与新辅助/辅助治疗方法相同。局部治疗方式（手术和放疗）通常仅用于转移性疾病的姑息治疗。非转移乳腺癌系统治疗ERBBZ+亚型ERBB2+靶向治疗的发展是乳腺癌治疗中最重要的进展之一。Trastuzumab（Herceptin，罗氏）是一种针对ERBB2细胞外区的单克隆抗体，于1990年首次进入临床试验。4项随机辅助试验表明，在ERBB2乳腺癌患者的标准辅助试验显著提高ERBB2+患者disease-free生存价值和总体生存率。Trastuzumab预防ERBB2乳腺癌复发和死亡取得显著效果之后，随后的研究集中在(1)低风险患者减少使用伴随化疗药物，减少化疗副作用(2)在高危患者中，添加新的药物。在单组试验中，406例肿瘤患者，凡小于2cm者，均给予辅助性紫杉醇治疗12周，并采用标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗。7年无复发率为97.5%，局部复发5例，远处复发4例，随访7年。考虑到单药联合化疗的良好远期疗效和降低毒副反应，紫杉醇/曲妥珠抗肿瘤已成为治疗小、淋巴结阴性的ERBB2+肿瘤的标准。在风险较高的ERBB2+乳腺癌患者中，药物Pertuzumab(帕妥珠单抗，Genentech)fflneratinib(Nerlynx,Puma)进一步降低了复发风险，低于标准的trastuzumab方案所观察到的风险。Pertuzumab是一种针对ERBB2二聚结构域的单克隆抗体。目前，使用pertuzumab的治疗方案在高风险患者中使用是合理的，这取决于肿瘤的大小和结节状态，而低风险患者，附加毒性和成本很难证明是合理的。Neratinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于多个HER，包括ERBB2。因为其肝毒性等，使用需要进行合理的设计。HR+/ERBB2-亚型内分泌治疗是治疗HR+/ERBB2-型乳腺癌的主要系统治疗方法，可对抗雌激素促进的肿瘤生长。标准的内分泌治疗包括每日口服抗雌激素药物，为期5年。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，竞争性地抑制雌激素与雌激素受体的结合，对绝经前和绝经后的妇女都有效。芳香化酶抑制剂（anastrozole,exemestane,andletrozole^过抑制雄激素转化为雌激素，而降低循环雌激素水平，仅对绝经后妇女有效（包括那些因药物性卵巢抑制或卵巢切除术而绝经后妇女）。与没有内分泌治疗患者相比，他莫昔芬治疗HR+乳腺癌的患者在诊断后的头5年内，乳腺癌的复发率降低了大约50%。他莫昔芬的绝对益处与特定肿瘤相关的风险成正比。例如，患有解剖期RHR+乳腺癌的女性，如果不进行系统治疗，5年复发的风险为50%，而使用他莫昔芬治疗5年的风险可能会降低到25%。与他莫昔芬相比，绝经后5年的芳香化酶抑制剂更有效。在一项对31920名妇女的Meta分析中，他莫昔芬与芳香化酶抑制剂相比，10年期乳腺癌复发风险，前者为22.7%，后者为19.1%。由于绝对利益与风险有关，在低风险患者中，芳香化酶抑制剂对他莫昔芬的附加益处很小，治疗决定应以不良影响为指导。即使在高危女性中，芳香酶抑制剂的不耐受也会导致被他莫昔芬的替代。在用内分泌疗法治疗绝经前妇女时，第一个决定是使用促性腺激素释放激素激动剂（如醋酸亮丙环内酯和戈塞林）治疗卵巢抑制，还是用卵巢切除术来诱导更年期；第二个决定是否使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗绝经。

临床医生必须决定何时对HR+/ERBB2-乳腺癌患者进行内分泌治疗。临床病理特征，如解剖分期和肿瘤分级，是风险和化疗敏感性评估，但不完善。.美国临床肿瘤学协会推荐了两个基因检测方法，21-基因复发评分和70-基因检测，根据高质量的证据，指导对HR+/ERBB2-淋巴结阴性乳腺癌患者进行辅助化疗的决策。液体活检，请点击链接：详解乳腺癌液体活检技术及临床应用非转移性乳腺癌常用治疗方法的重要毒性linporhiM'iTTo*此lEwifi1白・t口ForGCaricAiAgAnt/RftalmHi'iM-fcdiAnifairisConiHHMiiTouidLl，<*1口先].UHCQiikmonJaMicieiASTnngxign•S4tactiwA9或roa&iii-Acc-ptarm仃dLiUt口上+CornpirSit^e-LyInhhtHtUsb：ndfngoftirSLiu^itdTi-tirfLiu^pArij4C«i|uCEJr-HatfLaihA^(42.SK]300Ut«iinACAncwr(DK-2.7KuETHg「瞥dwithifencont-roJ.;li^iklihCitaiJ±i3>^Vjj[h司琉rhmmbgmtMrf"雄匕骨二。C25KinE-i：QiTip^r«dwithl«tE4zoIe-cantid｝c，=，n'《LtiTQl口3,MU£t「口orfEmtana+1nhlhll'fronv^rM^^iof-?rirlr<Hg^rh^EDA£.tia£Art»HrU.m(377妁皿-1Al廿5m户后tc&mnMnlyjoin^rtittness^dirsc<jtnScHtlf34.7~^-;3-.3-K-grade3&nd—+Dsliji^nwcisJs-r^i?ri：rciihcwM1i"^C2.rKincicompiai-4dwliht》介1口为iFcmcontrol；riskincrwiMSwithage-P*CIwbinaEti«r^p3fc5/ctophDsii*i-&n,!Idt■D^cauikali：n-V1[皿iby届Ebi虻ngJVlicrOtvbUlEfUftCtlO-k*CyicloDhriScih.wmlcii-.^Ikyt7tinq3哈门工■rilsruiPtotwNArepLic9thofi-AsEhoiiia(>75'?t；3-KQfad«i门T*e*e号臼4%。口工■M^ctosijppiiNfwrnU：5■装一石乡匕.ngi^^i^nla：GN#11tliroE>Qcytoi>『也：■F«birijbi'ia<j.iropi^iiia(8^>'a3.AdrIwriy-Ein/小H口ph口/由amldA工“J+AdrlarnyciH■ciru-upt&DNar*pLicjrl:hDJiithrou.ghmulti口Lar-nA-cluiiisiyis*Cjreluphcro.3l1«jrtatlngdlxi-vpljiiD^IAi■plicrirtbon-AvbihmiM(-□5*为；a*gmd*3l*rwd*耳乜必曰㈤加口11■"MryvLu&upp]jr»flc-n(diwinaiM.SW^,rw"utrnp*niji，8抬.thro'mbDcytnpvnAji*L-ffukvmiiMj>driJimycin-rBlsitF-dgT&S.)s+CArdiAcinDruLiEy,a/Adriam^cin-■^laitc^l行耐工ratijoi61c-wipared巾健hnoAntliracyxIhhb;riftkhrn.rHAaBawith*ih1FArdlxErlxl:fkh4口1■心XF«biil4noMi.Trapenia(2.SK)s，:'1AdriannvcInZ《内。口hosphoEIde/2匚iMuNli(A€-T)AnaboveforACpLui-+P-acUt-BiseldhruDtsmiosisbyIn-ihablCiiRaHfiiLiuluCiulvTiJiiLLILMiAss'twveforACmu、：♦SrnjpryncLirgpith/115^-grade-L>・3^-4^giAdA2^jid-[xj-ufr--!A?-Hbcwrfo「AC.wthaU^htlyhIghwr।谪o*irbrile-netitrcipenta:・Fubid-IwnAviiupfrni^i-4^^:C-ytcrtoMicChe-mrttierwpy♦ERBB2-DirprtwlTherapyAdriamycln/《步口口口卜心葡前aiitldw/3»CllU>：4il/t「•等tUNLim■匕A%above-forAC-TrLuf■Tii・£CXj:23rHeF：口门口blMT^1ar9«tlKi9EPBB2AsabovefwA£-T+CL-hssIH-IU1r^ngesthwheiri-Failureii^k-i<.uni|j^ivaMiEnnotr-as-tLiZkiRi-abc力抑力€at-boplatiii/tr^tLizuiHiAb*0i?「irpplriK?eIIf"%皿Inhibitingmicroiubid。fuiicck)ii■CvbDplAiiiii：cro»-llnk&DNAAnd♦HiXJ,gsi哈口1・嘲财5+TiTEtUEiEKh.目ntl"ixhrEargetiinaEHBB2♦在嘀11-ei刁｛.w11qE1工｝气uradAMand=60g。*■Sansoj-yMLnapuKM日奖"y口・口。口厂■■■MycflO5upifr»«5-»n士gr-a<JeJ：S8&nentroppniebrqr.irie9-&5中文」tlhfonibacyt<cfj«niaturadia3r6.15S)**+匚■hr+l+rifdrnCLnufc再抬・ELasiIII-IVc^aig«£itavAhAan1failura口^嚼j,魏ImmLizjQlo^yERBB2-亚型化疗方案的选择尽管有短期和长期风险，化疗仍然是一个必要的治疗，以防止I-m期乳腺癌复发。它是也唯一对三阴性乳腺癌有明显疗效的系统治疗方法，也是HR+/ERBB2-型和ERBB2+型乳腺癌内分泌治疗的重要辅助手段。下表：非转移性乳腺癌化疗决策基因组风险评分的前瞻性评价总结

FromEv^lu^tiofrs流行中西nkRisk频面斜『电口imh敢h邻叫鲤8d加nMAkmRlcNir)nm*tA$uik曰ra筑匚$ik辨'7O-GeneAssayTMLORit冲审TAlLOIbi71TMLOHjc”TAJLORjf^1WtEGPlanS20RuPON&ER^ltkP0NDLR2I>MlMUKTiMINDAET"ratalPJtlEfllS,岫1€19E711671111693OSTEDTBD1550J55DStore酬制材3立«皿IntermEdi祸e(11-25)InterfnedlAte(H-25)Hbgh(S25)LOWeiHLoh-Interned话也招15)High(；25)Clrniolhlgli向以赭口rnrnaPTIMLawriskfllnlcalMgtirisk/MarnnrjPrintlawrikiLong-termCHJECOmt蚯■9/曲Suirecurrenct-lreeInUjrvdl(?O.7SE)M5始士ydi曲mrecurrence-lreeInterval(*0.SSEy站后怅务产rNsfeanipKHiTHidree1ntic闻(*O.55Ey循眠牛yDistantrecurfwice-irMInrtcnzglc9B.4K3-yDisease-freemrvlvdl[95算CL9工由*99由司Not泄repcrEiidNotyC!repone<594.4%5-yDhiiJinireturrtnc4fr'ce'晔a923*叩55%)9S.TOS-yDtsi^nireturre[Ke-freefUIVlVJI撕*。94.QN47JM)ClwrnottwQppreceiptofinclu则pallefils因Mo(byrandom-旧HMYflS(byrandom-1利蚓Y朽No向口[±]m1鹏十Nd(byrandom-IZMkffl)Yik国甲nndewn-IrMian)hhdaLmt电3InckidedN90NONQNONGN1mN'->"S——f-iNDN]HDNJ同寸男士Immurj^jogy三阴乳腺癌亚型化疗一般用于所有大于5mm的乳腺癌患者，化疗药物也是美国食品和药物管理局什口对批准的唯一治疗非转移性三阴性疾病的药物。由于缺乏DNA损伤修复是一些三重阴性肿瘤的生物学特征，因此dna交联的铂化疗方案被用于三阴性乳腺癌。局部手术切除和放疗，不做详述。可以参考文献内容。转移性乳腺癌治疗在美国，超过15万名妇女被诊断为转移性乳腺癌。每年有近41000例乳腺癌死亡，几乎全部死于转移性疾病。不同亚型乳腺癌的治疗策略见下表BreastuncerreceptorsubtypeHdfuuhiereceplsrpositiveandEftBBJ-TlierasKi5ticapproachSefiil€ridocrinethefapy4basedregimensundI.diseasehend&Lfineresistint,thentranshlanrasingleagEntcherrraihprnFyInitiol.ine<5)oFtiierapi'AromataseinfiibitafplusCDK4-/6irtfiibilDr2htedEmprogrpsston-Freesurvluwl_24.BmoOverallrespcnsaq蛙=W将上我InsceneD3tienBPCDK4/&Hihib5tnrmiyUerevivedforsenondlln&LaUerlinesq(therapyHonmoiaLand/ort5rgeteJthenpyFuhcstiarniewoljiiiLfiExemesla-ne+Eii'errtirnus同nicffilfmADefnaEiclit^(ifi1hne-priorticfir»na4theiiip^and*]line即加thflTOth&r^y)OlapanborLaazopanbCii9enTlinebflCAi^mutaixinJIfrMlEtanttGmuhlpieLinesofhsrmctfialtheropy,trai^Hifln箱刎施领ntchfinotherapyrtCrlESIngeneral,pcEinenopauuLwsmerw.UiHR+metasiabcbreastcancershcL-JLmdergotrwtmenttoachievemedianrsurgicalmenu网jse.E口阅上十ERBB2-targetedagentmmbined需thctiematrerap^-.orearntenedwithendocrini&HieiapyifHfh旧阳涸,nne｛灯时恂翌平yTaxane1*kaWLLZugab十pertuiumat^MedianpmgresskKi-freesurvi以=18.SmaOiiEr3Uiresponsera睡=Dfl阳5eleded口Hi即怕witrintwasecanreceveendocrlnEtherapypus£fiBB2-：argmdfhH卸yAdD-lrastuiurnjbcmtansirtE4Med旧nr。卯essbnTreesunin/凯:$.6nwMmraLkespcinsqraifi=4J*Laiprsin??oftfterwEA0B2-targetedagentplusth9m■DEherapycrfrndocrln?therapyIFH园十Trasluzuinab*ch