天然药用高分子材料及其衍生物

天然药用高分子材料及其衍生物第一页，共六十八页，2022年，8月28日

3.1概述一天然药用高分子材料的定义自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物衍生物：物理、化学、生物改性加工产物结构破坏分子切断重排氧化引入取代基植物、动物、藻类第二页，共六十八页，2022年，8月28日二天然药用高分子材料的分类1化学组成：多糖类、蛋白质类、其它2原料来源：淀粉、纤维素、甲壳素及其衍生物3加工制备：天然、生物发酵酶催化、衍生物第三页，共六十八页，2022年，8月28日三天然药用高分子的特点共性：无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、生物相容性好、价格低廉－传统制剂特殊：现代剂型和给药系统缓控释制剂、纳米药物制剂、靶向给药系统和透皮治疗系统第四页，共六十八页，2022年，8月28日3.2

多糖类天然药用高分子关于多糖定义：多个单糖分子脱水、缩合苷键连接均多糖：一种糖基聚合而成－淀粉、纤维素、甲壳素中性多糖杂多糖：两种或两种以上糖基聚合而成－果胶、海藻酸酸性多糖特点：分子量大、无定性粉末或结晶，苷键可水解，无甜味，有旋光性，无变旋现象第五页，共六十八页，2022年，8月28日一淀粉1结构（1）直链淀粉－10％－20％－胶淀粉（2)支链淀粉－80％－90％－糖淀粉结构单元：

D－吡喃型葡萄糖基第六页，共六十八页，2022年，8月28日Ｄ－葡萄糖以－１，４－苷键聚合而成的线性聚合物；平均聚合度为800－3000；相对分子质量约为128000－480000空间结构：分子内氢键作用链卷曲－右手螺旋形，6个葡萄糖形成一个螺旋直链淀粉在玉米、马铃薯等的淀粉中的含量约占２０－３０％。能溶于热水而不成糊状，相对分子质量比支链淀粉小。是在直链上有少数支链；每隔15个单元分支直链淀粉第七页，共六十八页，2022年，8月28日葡萄糖单位－１，４－苷键第八页，共六十八页，2022年，8月28日-1,4-苷键-1,6苷键-1,4-苷键直链淀粉的成键特征支链淀粉的成键特征第九页，共六十八页，2022年，8月28日结构特点：支链淀粉用麦芽糖酶催化水解，生成（＋）－麦芽糖，说明支链淀粉的结构与直链淀由粉是类似的，是－１，４－苷键聚合而成的。支链淀粉是由大约２０个Ｄ－葡萄糖单体用－１，４－苷键连结起来的许多短链组成的，短链连结处是用－１，６－苷键互相连结起来的。平均分子量：1×10－5×10支链淀粉78第十页，共六十八页，2022年，8月28日淀粉粒超大分子结构模型环层结构局部结晶网状结构骨架：支链分子包含分布：直链分子结晶区：25％－50％无定形区：其余第十一页，共六十八页，2022年，8月28日2性质⑴一般物理性质白色结晶粉末，球状或多角形分散于水，pH＝5.5-6.5接触角＝80.5-85不溶于水、乙醇、乙醚，有一定的吸湿性－氢键自由水和结合水－不能被微生物利用结晶相和无定形相第十二页，共六十八页，2022年，8月28日无定形相吸水膨胀－水化热含水16%-21%水化热为00－40℃吸水可逆膨胀，继续加热，微晶融化，溶胀，糊化

60－80℃直－支脱离（离心分离）

树枝状立体网络结构溶胀颗粒胶体淀粉脱水干燥粉碎冷水溶解热水不溶加热140－150

℃－冷却凝胶结晶第十三页，共六十八页，2022年，8月28日

淀粉糊化定义：直－支不分离，过量水，60－80℃，颗粒可逆吸水膨胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，变成粘稠的糊，停止搅拌立即下沉本质：水分子进入淀粉粒中，结晶相和无定形相的淀粉分子之间的氢键断裂，破坏了缔合状态，分散在水中成为亲水性胶体直链淀粉比例大，糊化困难糊化温度第十四页，共六十八页，2022年，8月28日淀粉回生（老化、凝沉）－β淀粉0－4℃定义：淀粉糊或稀溶液在低温静置一定时间，变成不透明的凝胶或析出沉淀本质：温度降低，糊化淀粉分子运动速度减慢，直－支平行排列，互相靠拢－氢键－混合三维网状微晶束，与水亲和力降低低浓度－沉淀高浓度－氢键作用，分子自动排序－致密三维网状凝胶体第十五页，共六十八页，2022年，8月28日（2）水解反应

酸催化水解（稀硝酸）：

淀粉糊精低聚糖麦芽糖葡萄糖

酶催化水解（αβ葡萄糖淀粉酶、脱支酶）种类类型作用部位水解产物α－淀粉酶内切型酶链内部α－1－4苷键麦芽、葡萄糖及糊精β－淀粉酶外切型酶链端相隔α－1－4苷键麦芽糖葡萄糖淀粉酶外切型酶链端α－1－4，6苷键β－葡萄糖脱支酶内切型酶支链α－1－6苷键－第十六页，共六十八页，2022年，8月28日（3）显色原理：

淀粉和糊精分子都具有螺旋结构，每6个葡萄糖基组成的螺旋内径与（I2.I-)直径大小匹配，当与碘试液作用时，（I2.I-)进入螺旋通道，形成有色包结物.螺旋结构长，包结的（I2.I-)多，颜色加深直链－兰色支链－紫红加热－螺旋圈伸展成线性－颜色褪去冷却－螺旋结构恢复－颜色重现第十七页，共六十八页，2022年，8月28日2淀粉改性（1)糊化－可溶α－淀粉（2）预胶化－部分α化预胶化淀粉：可压性淀粉淀粉经化学或物理改性，在有水存在下，淀粉粒全部或部分破坏.部分直链淀粉和支链淀粉从淀粉粒中游离出来条件：强力压缩后解压或加热其水混悬液预胶化淀粉系无定形粉末，通常含5％游离态直链淀粉，15％游离态支链淀粉和80％非游离态淀粉，也可能含有处理过程中添加的少量表面活性剂等。第十八页，共六十八页，2022年，8月28日预胶化淀粉将与淀粉相比预胶化淀粉弹性较小，与水亲和性好，容易在水中分散压缩性能、干燥粘合性、流动性和润滑性良好溶胀迅速适合用作片剂和胶囊剂的填充剂和崩解剂（3）水解－糊精制法：干燥状态下将淀粉水解－与无机酸共热兰糊精红糊精无色糊精第十九页，共六十八页，2022年，8月28日３、环糊精用杆菌Bacilludmacenand发酵得环状淀粉，称环状糊精。环状糊精是６－１２个Ｄ－葡萄糖单体用－１，４－苷键连结成的环，有六、七、八聚体。可作为相转移催化剂及生产药物包合物。第二十页，共六十八页，2022年，8月28日3淀粉及聚集态结构变化的淀粉在药物制剂中的应用用途：片剂的稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂崩解剂（1）淀粉－不溶或微溶片剂缺点：可压缩性差，难以成型，需加适量糖粉或糊精混合增加黏性和硬度崩解机理:（1）淀粉直链分散于支链网孔中，支链遇水膨胀，直链脱离，促进淀粉崩解（2）非均相结构（晶区及无定形区）受力不平衡性（3）毛细吸水作用第二十一页，共六十八页，2022年，8月28日水溶性药物－崩解作用差原因：可溶性药物遇水产生浓度差，片剂外面的水不易通过溶液层面透入片剂内部致使内部淀粉无法吸水膨胀－吸湿膨胀只是引起片剂崩解的因素之一吸水辅料：制备中药干浸膏成分中药制剂解决稠膏干燥问题第二十二页，共六十八页，2022年，8月28日（2）预胶化淀粉

特点：①流动性好，并有黏合作用，增加片剂硬度，减少脆碎度②可压性好，弹性复原率小，适用于全粉末压片；③具自我润滑作用，减少片剂从膜圈顶出的力量；④良好的崩解性质用途：①预胶化淀粉具有溶胀、变形复原作用－黏合、可压、促进崩解、和溶出；崩解作用不受崩解液pH影响；②改善药物溶出作用，有利于生物利用度的提高；③改善成粒性能－适度黏着，流化床制粒，高速搅拌制粒片剂黏合剂、崩解剂；片剂及胶囊剂稀释剂第二十三页，共六十八页，2022年，8月28日预胶化淀粉的制备工艺1在符合GMP要求的设备中，投入药用淀粉，加水混匀，控制反应釜温度在35℃以下，破坏淀粉颗粒结构，部分脱水至含水量10％－14％；2将42％淀粉的水混悬液加热至62－72℃，使淀粉粒破坏，间或加入凝胶化促进剂以及表面活性剂，以减少干燥时黏结，混悬液鼓形干燥器干燥，粉碎第二十四页，共六十八页，2022年，8月28日注意：硬脂酸镁（<0.5%)润滑剂－软化效应α－淀粉－全部预胶化－只做黏合剂预胶化淀粉Γ淀粉淀粉加水高压改性（3）糊精片剂胶囊剂-稀释剂片剂－黏合剂－释放性能差，干扰主药含量测定口服液体制剂或混悬剂－增稠剂第二十五页，共六十八页，2022年，8月28日二淀粉衍生物羧甲基淀粉钠羟乙基淀粉交联淀粉第二十六页，共六十八页，2022年，8月28日1羧甲基淀粉钠是广泛应用的崩解剂，系淀粉的羧甲基醚，水性羧甲基的存在，使淀粉分子内及分子间氢键减弱．结晶性减小，轻微的交联结构降低了它的水溶性，从而在水中易分散并具溶胀性．吸水后体积可增加300倍。目前国内外均有商品出售。第二十七页，共六十八页，2022年，8月28日2羟乙基淀粉

（1）用作冷冻时血红细胞的保护剂

防止红细胞冷冻和溶解过程溶血；

体内支链淀粉羟乙基化后，抵抗淀粉酶；

（2）与二甲基亚砜复配作为骨髓的良好冷冻保护剂

3交联淀粉（1）冷冻稳定性和冻融稳定性－交联化学键（2）膜强度提高，膨胀度热水溶解度降低－交联度（3）耐酸碱和剪切力－食品工业增稠剂

第二十八页，共六十八页，2022年，8月28日（1）纤维素是杆物细胞壁的主要成分，构成杆物组织的基础。棉花含90%以上，亚麻含80%，木材的细胞含50%，其他竹子、芦苇、稻草、野草等都含有大量的纤维素。（2）特性：固体纤维状物质，不溶于水，不溶于有机溶剂，加热分解，不熔化。糖苷键对酸不稳定，对碱比较稳定。

纤维素第二十九页，共六十八页，2022年，8月28日纤维素都是由Ｄ－葡萄糖单体缩聚而成的一个直链高分子，而且都是以－１，４－葡萄糖苷键的形式连结起来的。分子式：(C6H10O5)nn=10000纤维素的成键特征-1,4-苷键纤维素的结构第三十页，共六十八页，2022年，8月28日从葡萄糖的开链结构可见，它既具有醛基，也有醇羟基，因此在分子内部可以形成环状的半缩醛

~63%~37%~0.02%半缩醛羟基（苷羟基）第三十一页，共六十八页，2022年，8月28日

成环时，葡萄糖的羰基与C-5上的羟基经加成反应形成稳定的六元环。

第三十二页，共六十八页，2022年，8月28日成环后，原来的羰基碳原子（C-1）变成了手性碳原子，C-1上新形成的半缩醛羟基在空间的排布方式有两种可能。半缩醛羟基与决定单糖构型的羟基（C-5上的羟基）在碳链同侧的叫做α型，在异侧的称为β型。α型和β型是非对映异构体。它们的不同点是C-1上的构型，因此又称为异头物（端基异构体）。

第三十三页，共六十八页，2022年，8月28日α-D-吡喃型葡萄糖β-D-吡喃型葡萄糖第三十四页，共六十八页，2022年，8月28日1.环状结构糖的变旋现象H2O[α]=+112O[α]=52.6O时不再变化[α]第三十五页，共六十八页，2022年，8月28日环表示方法α-D-吡喃型葡萄糖Fischer投影式Haworth式（透视式）第三十六页，共六十八页，2022年，8月28日化学反应性：氧化醚化酯化性质氢键的作用：分子内或分子间或与其他分子大于Ｃ－Ｏ－Ｃ主要价键力结晶区：形成氢键非结晶区：少量未形成，游离羟基水分子进入－水桥－膨化例：乙酰化－润胀处理，氢键破裂，游离出羟基第三十七页，共六十八页，2022年，8月28日吸湿：无定形区游离羟基与水易与极性水分子缔合形成氢键－吸水解吸：吸水后干燥的过程，失水量与相对湿度有关平衡含水量滞后现象：

吸附时的吸着量低于解吸时的吸着量原因：干燥纤维素内部氢键未全部断开，游离羟基少平衡纤维素水不易挥发，氢键不能完全复原，游离羟基多吸湿与解吸：第三十八页，共六十八页，2022年，8月28日结晶区间（无定形区）溶胀：进入结晶区内（无定形区）：溶胀浓度（NaOH)越大，溶胀度越大降解：A热降解：受热水解或氧化降解，20-150℃

解吸Ｈ２ＯＣＯ２ＣＯ150-240℃葡萄糖基脱水240-400℃Ｃ－Ｏ－Ｃ断裂400℃以上，芳构化形成石墨结构溶胀性：碱液第三十九页，共六十八页，2022年，8月28日Ｂ

机械降解磨碎压碎聚合度下降结晶结构氢键破裂水解性Ａ酸水解浓酸或高温原因：分子构象分子内氢键封闭苷键Ｂ碱水解高温才水解第四十页，共六十八页，2022年，8月28日２物理改性粉状纤维素：将天然纤维用17.5％NaOH溶液在20℃处理，收集其中不溶解部分(称为ª—纤维素），转鼓干燥，制片机械粉碎微晶纤维素：将天然纤维用17.5％NaOH溶液在20℃处理，收集其中不溶解部分(称为ª—纤维素），再用浓盐酸煮沸，去除纤维素中的无定形部分，余下的结晶部分经干燥、粉碎即得到聚合度约200的微晶纤维素。第四十一页，共六十八页，2022年，8月28日微晶纤维素是白色、多孔性微晶状，易流动的颗粒或粉末，具高度变形性，可吸收2—3倍量的水分而膨胀。微晶纤维素是片剂的优良辅料，可作为填充剂、崩解剂、干燥黏合剂和吸收剂。第四十二页，共六十八页，2022年，8月28日可压性：高度变形性吸附性：多孔性微细粉末分散性：奶油般凝胶体悬浮液奶油反应性能：不溶于稀酸有机溶剂稀碱溶液膨化羧甲基化乙酰化酯化性能：第四十三页，共六十八页，2022年，8月28日３药剂中的应用（1）辅料：片剂稀释剂硬胶囊或散剂填充剂软胶囊：稳定剂口服混悬剂：助悬剂不得作为注射剂或吸入剂辅料－可致肉芽肿微晶纤维素：作用：赋形性黏合吸水润胀－直接用作黏合剂吸附性且具有球化作用－节省造粒过程直接压片不易吸潮在胃迅速崩解－片剂赋形崩解剂稳定分散体－膏或混悬剂的赋形稳定剂，软胶囊－减轻沉降作用第四十四页，共六十八页，2022年，8月28日原理：药物－纤维素多孔结构－分子间氢键或被包含－干燥成型－体液－润胀－氢键破坏－药物释放科研前线：填充及崩解剂：美国利用硫化床凝聚作用－微晶纤维素填充崩解剂－扑热息痛微晶纤维素球形颗粒－包衣缓释或苦味掩盖制剂核芯，便于包衣（2）缓释材料：第四十五页，共六十八页，2022年，8月28日纤维素酯类衍生物（１）结构与性质纤维素部分乙酰化，ＣＨ３ＣＯ含量４５％，１.5~3.0个羟基被乙酰化／每结构单元规整性降低，耐热性提高，不易燃烧，吸湿性变小，电绝缘性提高．（２）制备２［Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯＨ)３］＋３n(CH3CO)2O2［Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯCOCH3)３］n＋３nH2O水解降低乙酰基含量－所需１醋酸纤维素（ＣＡ）第四十六页，共六十八页，2022年，8月28日（３）应用二醋酸纤维素：缓释和控释包衣材料Ｍav=50000成膜性好＞乙基纤维素薄膜具半渗透性，可阻止溶液中水分子以外的物质的渗透，是制备渗透泵片剂包衣的主要材料三醋酸纤维素：经皮给药系统中－微孔骨架（膜）材料透皮吸收制剂的载体优良性能：生物相容性皮肤不致敏－肾渗析膜与全部医用辅料配伍可用辐射线或环氧乙烷灭菌国外：肠溶包衣材料－ＣＡ水分散体第四十七页，共六十八页，2022年，8月28日２纤维素硝酸酯纤维素与硝酸或醋酸酐作用后便生成纤维素硝酸酯或醋酸酯，俗称硝酸纤维素或醋酸纤维素。

第四十八页，共六十八页，2022年，8月28日（1）醋酸纤维素

白色或类白色粉末，可作为缓释制剂的包衣材料或直接与药物混合压片用作阻滞剂，或在加入醋酸三丁酯、酞酸二乙酯等增塑剂时用于制备薄膜。第四十九页，共六十八页，2022年，8月28日３醋酸纤维素酞酸酯ＣＡＰ即邻苯二甲酸醋酸纤维素，常用的肠溶包衣材料，不溶于酸性水溶液，而可以在pH6.0以上的缓冲液中溶解，溶于丙酮及与乙醇或甲醇的混合溶剂系统，为白色或类白色略有酯酸味的粉末。第五十页，共六十八页，2022年，8月28日ＣＡＰ水分散体优点：合成过程无单体抑制剂引发剂或催化剂残留包衣材料溶液浓度小喷雾包衣快且均匀抗胃酸，小肠上端吸收片剂美观口服安全，毒性低，皮肤无反应，对耳黏膜及呼吸道有刺激性第五十一页，共六十八页，2022年，8月28日４.纤维素醚类衍生物第五十二页，共六十八页，2022年，8月28日（1）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）羧甲基纤维素钠是羟基被羧甲基部分取代后的产物;取代后，纤维素原有的结晶结构被破坏;因钠盐的强烈亲水性而极易溶于水，水溶液具粘性;常用作粘合剂，液体制剂的增稠及助悬剂，也用作片剂的崩解剂.第五十三页，共六十八页，2022年，8月28日（2）交联羧甲基纤维素钠（CCNa）（3）甲基纤维素（MC）具有良好的流动性和吸水溶胀性，常作为片剂崩解剂。第五十四页，共六十八页，2022年，8月28日乙基纤维素ＥＣ理想水不溶载体材料，适宜作为对水敏感的药物骨架，水不溶性载体第五十五页，共六十八页，2022年，8月28日（4）羟丙基纤维素（HPC）是一种多孔性的不规则颗粒或粉末．具有较大的表面积，亦水中不溶但快速吸水和溶胀.是纤维素的羟丙基醚衍生物，与甲基纤维素有类似溶解性质和特点．国内使用较多的是低取代的羟丙基纤维素(L—HPC)，第五十六页，共六十八页，2022年，8月28日（5）羟丙甲纤维素（HPMC）及乙基纤维素（EC）第五十七页，共六十八页，2022年，8月28日制备甲壳素和壳聚糖的方法如下式：

第五十八页，共六十八页，2022年，8月28日甲壳素被科学家誉为继蛋白质、糖、脂肪、维生素、矿物质以外的第六生命要素。甲壳素有强化免疫、降血糖、降血脂、降血压、强化肝脏机能、活化细胞、调节植物神经系统及内分泌系统等功能，还可作为保健材料，用于健康无害烟、护肤产品、保健内衣等。作为医用生物材料可用于：医用敷料：甲壳素具有良好的组织相容性，可灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物且不脱水收缩药物缓释剂：基本为中性，可与任何药物配伍止血棉、止血剂：在血管内注射高粘度甲壳素，可形成血栓口愈合剂，使血管闭塞，从而在手术中达到止血目的，较注射明胶海绵等常规止血方法，操作容易，感染少。第五十九页，共六十八页，2022年，8月28日第六十页，共六十八页，2022年，8月28日

甲壳素缝线的电镜照片

第六十一页，共六十八页，2022年，8月28日天然多糖类材料

——壳聚糖是甲壳素去除部分乙酸基后的产物（甲壳素的衍生物），甲壳素继续用浓碱乙酸基化则得到壳聚糖，具有一定的粘度，无毒、无害、无副作用。不溶于水和碱液，但可溶于多种酸溶液中。它具有较多的侧基官能团，可进行酯化、醚化、氧化、磺化以及接枝交联等反应对其进行改性。特别是磺化产品，其结构与肝素极其相似，可作为肝素的代用品作抗凝剂。第六十二页，共六十八页，2022年，8月28日适用广，生物相容性良好的新型生物材料正