恩IIII期临床研究定稿

报告内容

恩度Ⅰ期临床试验恩度Ⅱ期临床试验恩度Ⅲ期临床试验应用前景展望

主要目的：

1探索恩度在人体的安全性和耐受性（MTD和DLT）

2恩度在人体的药代动力学特点

3为II期临床试验推荐合适剂量次要目的：初步观察恩度对晚期病人的疗效I期临床试验恩度TM国内临床试验2001年7月－2002年3月恩度TMI期临床试验2002年3月－2003年3月

恩度TM

II期临床试验2003年4月－2004年7月

恩度TM

III期临床试验试验项目例数受试者给药周期剂量（mg/m2)不良反应疗效观察单次给药12正常人单次30,60,120,210210mg/m2出现发热、皮疹。其余各剂量组表现为阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸均于给药后自然消失。连续给药10手术、放化疗无效病人28天7.5,15,30阵发性多汗、疲乏、头痛、发热、胸闷、皮疹，T波低平、偶发室性期前收缩1例好转5例稳定I期临床试验表1.I期临床试验结果Ⅰ期临床试验剂量组（mg/m2）肿瘤类型病例数疗效7.5直肠癌1SD胃癌1SD肾癌2SD15黑色素瘤1MR(TTP：7个月）肝癌1SD肝癌1PD30乳腺癌1SD乳腺癌1PD胃癌1PD表2.多次给药患者疗效Ⅰ期临床试验药代动力学正常人

t1/2为10±小时，全身清除率为2.8L/h/m2

在30～120mg/m2剂量范围于正常人体内呈近似线性药代动力学滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度水平Ⅰ期临床试验药代动力学肿瘤患者每日静脉滴注恩度7.5~30mg/m22小时，连续28天，个体间药时曲线差异性很大。谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。Ⅰ期临床试验分布和排泄正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中的浓度高于血浆，肌肉、脂肪和脑浓度最低。主要经肾排泄荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高Ⅰ期临床试验初步安全试验表明：恩度单次静脉滴(30-210mg/m2)和连续静脉滴注(7.5-30mg/m2)28天对人体是安全的。单次静脉滴210mg/m2、连续静脉滴注30mg/m2×14天未观察到DLT，未达到MTD。不良反应有：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。——杨林,王金万,汤仲明等.重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究.中国新药杂志，2004，13(6)：548~553

Ⅰ期临床试验结论：1)恩度使用安全、耐受性好2)初步观察到对个别肿瘤的疗效3)正常人体内呈近似线性药代动力学，t1/210±hr4)滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度5)推荐临床使用剂量为7.5mg/m2或15mg/m2

Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验IIa期：单药比较恩度

7.5mg/m2、15mg/m2两个剂量组的疗效及安全性，探索临床最佳给药剂量。IIb期：联合NP探索恩度联合NP治疗NSCLC的疗效及安全性。IIa期临床研究单位中国医学科学院肿瘤医院军事医学科学院附属医院北京胸部肿瘤医院山东省肿瘤医院天津第二中心医院中日友好医院北京肿瘤医院江苏常州市第二人民医院杨林，王金万，孙燕等.中华肿瘤杂志，2006，28（2）：138－141Ⅱ期临床试验随机分组NSCLC复治,68例PS0-2预计生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上,每天1次连用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上,每天1次连用28天IIa期：单药全国8个中心随机、开放、对照60例可评价疗效68例可评价不良反应ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2组311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2组291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期临床试验—单药表3.两组疗效比较Ⅱa期临床试验—单药无进展生存图1两组病人无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较，P>0.05Ⅱa期临床试验—单药无进展生存图2两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较，P>0.05不良反应:1/2度ECG改变7.5mg/m2组（n=37）15mg/m2组(n=31)

例数发生率％例数发生率％T波改变12.713.2ST段下移12.713.2频发房早0013.2室性早搏12.700窦性心动过速25.413.2Ⅱa期临床试验—单药表4.两组ECG不良反应比较结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。Ⅱa期临床试验—单药小结本研究中有2例病人达PR，显示出恩度治疗复发的NSCLC具有一定的抗肿瘤活性，安全性较好，且临床受益率高。恩度单药使用7.5mg/m2和15mg/m2两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异，可选择7.5mg/m2作为临床常规使用剂量，进一步探索合适的给药方法并观察疗效。Ⅱb期临床研究单位中国医学科学院肿瘤医院军事医学科学院附属医院北京胸部肿瘤医院辽宁省肿瘤医院山东省肿瘤医院山东大学齐鲁医院天津肿瘤医院天津胸科医院浙江省肿瘤医院江苏常州市第二人民医院上海长征医院杨林，王金万，崔成旭等.中国新药杂志2005，14（2）：204～207Ⅱb期临床试验IIb期：联合NPNSCLC初治或复治92例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国11个中心87例可评价疗效NP+恩度＝54例NP＝33例d1-14Ⅱb期临床试验—联合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP+恩度5402020(37.0%)0.215NP33268(24.2%)表5两组疗效比较Ⅱb期临床试验—联合NPNP+恩度NP图3两组TTP比较两组患者中位TTP比较（151天VS100天，P＝0.0000

）两组患者的不良反应比较毒性类型NP＋恩度（54）NP（33）总不良反应3/4度总不良反应3/4度病例数％病例数％病例数％病例数％白细胞降低**3666.71425.93090.91133.3中性粒细胞减少**2750.01629.72060.61339.4贫血**2240.747.42163.639.1血小板减少1120.435.6824.226.1恶心/呕吐**2444.423.72369.7412.1腹泻11.9001300转氨酶11.9001300便秘47.411.9515.200尿素氮升高23.711.926.100感染59.30039.100疲乏814.800618.213疼痛35.600412.100浅静脉炎00001300脱发59.300515.226.1心律失常11.9001300表6两组不良反应比较注：**,P<0.05Ⅱb期临床试验—联合NP结论：恩度联合NP方案与单用NP方案比较，有增加疗效的趋势且不良反应未明显增加，值得进一步研究。中国医学科学院肿瘤医院辽宁省肿瘤医院广西医科大学肿瘤医院浙江省肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院北京胸部肿瘤医院四川大学华西医院中山大学肿瘤医院天津第二中心医院福建省肿瘤医院第三军医大学新桥医院第三军医大学西南医院

安徽省肿瘤医院福建医学大学协和医院军事医学科学院附属医院西安交通大学第一医院第四军医大学西京医院上海长征医院河南省肿瘤医院河北省肿瘤医院福建医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院山东省肿瘤医院天津市胸科医院Ⅲ期临床试验参加医院（24家）SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a王金万、孙燕、刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究。中国肺癌杂志,2005，8：283－290

Ⅲ期临床试验发表论文研究目的：主要目的：RR、CBR、TTP、OS次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全性

研究设计：多中心、随机双盲、安慰剂对照试验质控措施：设立独立疗效评价委员会高频度、高质量的临床监察Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14Ⅲ期临床试验2003年4月—2004年6月共收治NSCLCⅢ、Ⅳ期患者493例，随访475例，因各种原因失随18例（3.7％）。末次随访时间2005年3月，治疗组中位随访时间13.1月；对照组中位随访时间9.6月。Ⅲ期临床试验表7.两组患者入组情况比较病人特征NP＋恩度NP+安慰剂P值年龄（岁）0.4953年龄范围18~7632~76中位年龄5755性别0.9590男性229（71.1%）117（71.3%）女性93（28.9%）47（28.7%）ECOGPS0.1690065（20.2%）31（18.9%）1205（63.7%）95（57.9%）252（16.1%）38（23.2%）体重指数（中位）22.4523.140.1000Ⅲ期临床试验表8.两组患者入组情况比较病人特征NP＋恩度NP+安慰剂P值既往治疗0.5320初治230117复治9247临床分期0.7377Ⅲa5130ⅢbⅣ861854589病理0.2219腺癌16598鳞癌12955腺鳞癌大细胞癌11470其它134Ⅲ期临床试验表9.两组患者的疗效比较疗效评价NP＋恩度NP+安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治3总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)000初治000复治002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186两组患者RR分层分析影响因素NP＋恩度NP+安慰剂P值病理类型鳞癌49(37.98％)10(18.18％)0.0086腺癌54(32.73％)17(17.35％）0.0067其它11(39.29％)5(45.45％）0.7279临床分期Ⅲa期17(33.33％)5(16.67％)0.1056Ⅲb期29(33.72％)10(22.22％)0.1733Ⅳ期68(36.76％)17(19.10％)0.0031一般状况评分032(49.23％)5(16.13％)0.0019170(34.15％)22(23.16％)0.0553212(23.08％)5(13.16％)0.2377性别男74(32.31％)19(16.24％)0.0014女40(43.01％)13(27.66％)0.0780表10.两组患者的RR分层比较Ⅲ期临床试验结果1恩度显著提高化疗疗效，改善患者1年生存率。1、显著提高化疗的疗效，延长生存期及TTP。2、对初治、复治患者均有效。3、对腺癌、鳞癌均有效。两组患者中位TTP比较（6.3月VS3.6月,延长2.7月，P＝0.0000）

Ⅲ期临床试验图4.两组患者肿瘤进展率比较Ⅲ期临床试验表11.肿瘤进展率组间比较的多因素Cox回归分析(ITT)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

WaldChiRR(95%CI)Square(df)P值────────────────────────────────────────────安慰剂与恩度比较2.66(2.05,3.44)54.7(1)0.0000

年龄0.99(0.98,1.00)3.0(1)0.0809身体状况评分1.20(0.97,1.49)2.8(1)0.0954MBI1.02(0.97,1.06)0.5(1)0.4693病程(月)0.99(0.98,1.00)1.4(1)0.2338性别Sex:0.89(0.67,1.19)0.6(1)0.4395初治复治1.13(0.84,1.52)0.7(1)0.4171临床分期1.18(0.98,1.41)3.1(1)0.0775有无转移1.31(0.86,2.00)1.6(1)0.2037基础疾病0.94(0.67,1.33)0.1(1)0.7346是否缓解*0.46(0.34,0.63)24.3(1)0.0000治疗周期0.59(0.48,0.72)26.0(1)0.0000━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：缓解＝CR＋PR结果表明：使用恩度治疗、肿瘤缓解及治疗周期数是影响TTP的主要因素。Ⅲ期临床试验结果2使用恩度治疗、肿瘤缓解及治疗周期是影响TTP的主要因素。1、是否缓解：缓解病例较未缓解病例进展的风险降低一半（RR＝0.46，P＝0.0000）2、治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长1个周期，风险降低约40%（RR＝0.59，P＝0.0000）3、治疗分组：恩度组较安慰剂组进展的风险降低2.66倍（RR＝2.66，P＝0.0000）Ⅲ期临床试验图5.两组患者生存Kaplan-Meier曲线

两组患者中位生存期比较（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P＝0.0000）Ⅲ期临床试验表12.患者生存率组间比较的多因素Cox回归分析(ITT)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

WaldChiRR(95%CI)Square(df)P值────────────────────────────────────────────安慰剂与恩度比较2.07(1.59,2.69)29.7(1)0.0000年龄0.99(0.98,1.01)0.6(1)0.4377身体状况评分（PS）

1.44(1.14,1.81)9.5(1)0.0021MBI0.98(0.94,1.03)0.6(1)0.4566病程(月)0.99(0.98,1.01)1.0(1)0.3060性别Sex:0.90(0.66,1.23)0.4(1)0.5129初治复治0.76(0.54,1.06)2.6(1)0.1089临床分期1.26(1.04,1.54)5.3(1)0.0212有无转移1.06(0.68,1.65)0.1(1)0.7931基础疾病0.97(0.67,1.40)0.0(1)0.8694是否缓解*0.46(0.32,0.65)19.0(1)0.0000治疗周期0.51(0.40,0.65)29.3(1)0.0000━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：缓解＝CR＋PR结果表明：使用恩度治疗、肿瘤缓解、治疗周期数、PS、临床分期是影响患者生存的主要因素。Ⅲ期临床试验结果3——使用恩度治疗、肿瘤缓解、治疗周期数、PS、临床分期是影响患者生存的主要因素。治疗分组：恩度组较安慰剂组死亡的风险降低2.07倍（RR＝2.07，P＝0.0000）PS评分：ECOG0-1的患者，生存期较长（RR＝1.44，P＝0.0021）临床分期：临床分期III期患者生存期较IV期患者长（RR＝1.26，P＝0.0212）是否缓解：缓解病例较未缓解病例死亡的风险降低一半（RR＝0.46，P＝0.0000）治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长1个周期，风险降低约60%（RR＝0.51，P＝0.0000）Ⅲ期临床试验表13.两组患者的临床症状缓解率比较临床症状NP＋恩度NP+安慰剂P值咳嗽(%)71.3661.020.0527

咳痰(%)68.0264.580.5672

咯血(%)95.1688.8