主要组织相容性复合体XXXX

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表现型:AB,A,B,O纯合子:OO杂合子:AO,BO,ABAOBOABAOABO血型系统BO

OO

MHC的发现小鼠第17号染色体的H-2基因在组织不相容引起的移植排斥中起主要作用，且其结构为基因复合体，故称为主要组织相容性复合体。基本概念组织相容性（histocompatibility）：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。移植排斥反应→移植抗原→主要组织相容性抗原→MHC（主要组织相容性复合体）组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异性的组织抗原。MHC的概念主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用.各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC小鼠的MHC称为H-2人的MHC称为人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）基因—HLA基因/HLA基因复合体编码产物—HLA分子/HLA抗原

Why?MHC基因遗传多样性移植抗原第一节MHC结构及其多基因性MHC结构特点：多基因性、多态性

多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，其编码产物具有相同或相似的功能。小鼠H-2：17号染色体HLA基因复合体：6号染色体短臂（6P21.31)全长3600-4000kb224个基因座位(128个功能基因,96个假基因）。经典的I类基因编码产物参与抗原提呈、经典的II类基因T细胞活化、调控适应性免疫应答免疫功能相关基因：参与及调控固有免疫MHC组成（近期分类）：极为丰富的多态性有限的多态性经典HLAI类基基因：HLA-B、C、A（编码HLAI类类分子））免疫功能能相关基基因：HLA-F、G、H、、E(非经典典HLAI类类基因因)HLAI类基因区区远着丝粒粒端HLAII类类基因区区经典HLAII类基基因:DP、DQ、DR（由A、B基因组成成）编码HLAII类分分子免疫功能相相关基因：：TAP亚区区PSMB亚亚区DM亚区HLA分子子共显性表表达同源染色体体上对应座座位上的两两个基因都都表达HLAI类类和II类类基因序列列及编码产产物b2m由15号染染色体基因因编码HLAI类分子结结构由重链a,轻链b构成的的异源二聚聚体。1）1,2,3三个细细胞外功能能区2）a1,a2功能区形形成抗原肽肽结合凹槽结合内源性性抗原肽抗原肽长约约8-10氨基酸3）a3结合CD8分子子4）b轻链：b2微球蛋白白物种间高度度保守稳定HLAI类分分子5）1,2具有多多态性HLAI类分子子抗原结合合凹槽模式式图抗原结合凹凹槽结合的抗原肽HLAI类分子的的组织表达达1.HLA-I类分子表表达于所有有核细胞表表面.以糖蛋白形形式分布在在细胞膜表表面.不同组织,细胞表达达水平有差差异.淋巴细胞表表达量最高高.HLAII类分子子结构由a,b链构成的异源二聚体1）1,2;1,2细胞外功能区2）a1,b1结构域形成抗原肽结合凹槽结合外源性抗原肽抗原肽长约13-17氨基酸3）b2结构域结合CD4分子4）1,1具有多态性HLAII类分子子的组织表表达仅表达于淋淋巴组织中中的某些细细胞：生理状态下下HLAII类分分子主要表表达在抗原原递呈细胞胞:巨噬细胞树突状细胞胞成熟B细胞胞激活的T细细胞及单核核细胞表达达HLAII类类分子.胸腺上皮细细胞HLA-I/II类分子的的结构HLAI类和II类抗原的的结构、组组织分布和和功能特点点HLA抗原分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能

I类（A,B,C)a链(45KD)b2-m(12KD)a1+a2共显性所有有核细胞表面提呈内源性抗原肽；结合CD8；对CTL的识别起限制作用II类(DR，DP,DQ)a链(35KD)b链（28KD）a1+b1共显性APC,活化的T细胞提呈外源性抗原肽；结合CD4；对Th的识别起限制作用三、免疫功功能相关基基因基因组成：：HLAIII类基基因HLAI类基因中中免疫功能能相关基因因HLAII类基因因中免疫功功能相关基基因（一）血清清补体成分分的编码基基因（（经典HLAIII类基因因）表达产物为为C4B,C4A,Bf,C2等补体体成分。（二）抗原原加工提呈呈相关基因因（（HLAII类基因因区免疫相相关基因））蛋白酶体b亚单位基因因（PSMB):编编码蛋白白酶体b亚单位，参参与内源性性抗原的酶酶解。抗原加工相相关转运物物(TAP):参参与内源性性抗原的转转运。TAP相关关蛋白基因因：参与I类分子在在内质网中中的装配和和内源性性抗原的加加工。HLA-III方向DRDQTAP2TAP1LMP7LMP2DMDOADPHLA-DM基因：：参与外源源性抗原的的加工提呈呈HLA－DO基因：：DM功能能的负向调调节蛋白（三）非经经典I类基因HLA-E：BCwAEFGHLA－G：主要分布于于母胎界面面绒毛外滋滋养层细胞胞表面；受体为杀伤伤细胞表面面抑制性受受体；在母胎耐受受中起重要要作用。可表达于各各种组织细细胞，在羊羊膜和滋养养层细胞表表面高表达达；NK细胞C型凝集素素受体家族族（CD94/NKG2)的的专一性配配体，使NK细胞处处于抑制状状态；在病毒逃避避免疫监视视和母胎耐耐受中起重重要作用。。（四）炎症症相关基因肿瘤坏死因因子基因家家族：TNF，LTA，LTB产物参与炎炎症、抗病病毒和抗肿肿瘤转录调节基基因家族：：I-KB，产物参参与调节NF－kBMHCI类类相关基因因家族：MIC-A,MIC-BMIC分子子是NK细细胞激活性性受体的配体（见见第14章章）热休克蛋白白基因家族族：HSP70基因，产产物参与炎炎症和应激激反应，并并作为分子子伴侣在内内源性抗原原的加工提提呈中发挥挥作用。（四）炎症症相关基因HLA的遗遗传特点高度多态性性单体型遗传连锁不平衡衡第二节MHC的的多态性多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位位上存在两两个或两个个以上等位位基因。一随机婚配配的群体中中，染色体体同一基因因座有两种种以上基因因型，即可可编码二种种以上的产产物。HLA复合体体是迄今已已知人体最最复杂的基基因复合体体，有高度度的多态性性。多态性：群群体中各座座位等位基基因数量众众多多基因性：：一个个体体MHC基基因座位多多一、多态性性的基本概概念1)复等位基因因(multiplealleles)位于一对同同源染色体体上对应位位置的一对对基因称为为等位基因因（allele））；由于群群体中的突突变，同一一座的基因因系列称为为复等位基基因。HLA复合体体的每一座座存在为数数众多的复复等位基因因，由于各各个座位基基因是随机机组合的，，故人群中中的基因型型可达108之多。A2A10B40B16A1A2B8B352)共显性表达达(codominance):一对等位基基因同为显显性称为共共显性。在在杂合子状状态下，等等位基因均均表达出相相应产物。。AB共显性大大大增加了人人群中HLA表型的的多样性。。复等位基因因和共显性性导致了HLA的多多态性。基因数478805256553107147合计：2641基因2006年DR16：：所编码HLA分子子的血清型型。HLA-DRB1*1602DRB1：：所属HLA基因座位。HLA等位位基因命名名原则02:在编编码HLA-DR16分子的的基因组内内的序号。。等位基因的的编号MHC多态态性的意义义1.扩大种群对对抗原肽的的提呈范围围，有利于于维持种群的的生存与延延续。（HLA产产物的多态态性主要表表现在抗原原结合槽的的氨基酸残残基在组成成和序列上上不同）2.不利于于器官移植植中供体的的选择。二、单体型遗传同一条染色色体上HLA基因不不同座位等等位基因的的特定组合合称为单体型（haplotype）。HLA复合合体是一组组紧密连锁锁的基因群群。这些连连锁在一条条染色体上上的等位基基因很少发发生同源染染色体间的的交换，构构成了一个个单体型。。A1B8A2B35单倍型:A1、B8/A2、B35二、单体型遗传生物的每一一个细胞均均有两个同同源染色体体组成，分分别来自父父母双方。。故子女的的HLA单单体型也是是一个来自自父方，一一个来自母母方。这一一遗传特点点在器官移植供者的选择择和法医的的亲子鉴定中得到了应应用。单体型遗传在随机婚配配群体中,位于不同同基因座位位上的两个(或以以上)等位位基因连锁锁在一条单单倍型上的的实际频率率和预期频频率有差异异，并有统统计学上的的意义。分属两个或或两个以上上基因座位位的等位基基因，同时时出现在一一条染色体体上的几率率高于随机机出现的频频率。产生的可能能机制：自自然选择压压力。(三）连锁不平衡衡连锁不平衡衡HLA-DRB1※※0901和HLA-DQB1※0701在北北方汉族人人中的频率率分别是15.6%和21.9%。按按照随机分分配的规律律，这两个个等位基因因同时出现现在一条染染色体上的的几率应当当是15.6%×21.9%＝0.034，即即3.4%。但事事实上的基基因频率为为11.3%，是理理论值的3.3倍。。HLA-A2-B46在中国国南方汉族族人群呈LD。HLA-A1-B8-DR3在白种人人群呈LD。HLA-B*5301-MICA*0201在在非洲裔美美国人群（（波士顿地地区）呈LD。连锁不平衡衡基因的分配配不是完全全随机和完完全自由的的。有些基基因常常连连接在一起起，即连锁锁。结果导致某某些基因同同时出现在在一条染色色体上的几几率大大提提高，这就就是连锁不不平衡(linkagedisequilibrium)。有利于临床床器官移植植HLA配配型（从无无血缘关系系的人群中中寻找HLA匹配的的器官移植植供体）。。不利于确定定疾病的一一级相关HLA基因因。连锁不平衡衡的意义1.MHC-I类分分子凹槽两两端封闭，，接纳8-10个氨氨基酸残基基;MHC-II类分子子凹槽两端端开放，接接纳13-17个氨氨基酸残基基2.MHC分子结合合并提呈抗抗原肽供TCR识别别MHC-I类分子/内源性抗抗原肽:CD8+T细胞胞MHC-II类分子子/外源性性抗原肽:CD4+T细细胞第二节MHC分分子和抗原原肽的相互互作用第二节MHC分子和和抗原肽的相相互作用抗原肽和HLA分子相互互作用的分子子基础P1，P2，，P4，P9:锚定位（与MHC分子凹凹槽结合的部部位，该位置置的AA残基基称锚定残基）I类分子结合合抗原肽的HLA共同基基序等位基因123456789抗原肽肽共同基基序序A*0201XLXXXXXXLMVXRXXXXXXLFB*2705L:亮AA;M:甲甲硫AA;R:精精AA；V:缬缬AA；F:苯苯丙AAII类类分子子结合合抗原原肽的的HLA共共同基基序等位基基因123456789抗原原肽肽共同同基基序序IXXIXNXXEFLSDYETVVQYVDRB1*0405锚定定位数数量较较多，，组成锚锚定定残基的AA种类类变化化大专一性性（相相对选选择性性）包容性性抗原肽肽与MHC分子子的作作用特特点专一性性（相相对选选择性性）HLA分子对Ag肽的识识别具具有一一定的的特异异性。。表现在在锚定定位和和锚定定残基基相对对恒定定。抗原肽肽与MHC分子子的作作用特特点包容性性（Flexibility)特定MHC分子子所选选择的的锚定定残基基并非非严格格专一一，而而是一一种类类型的的MHC分子子识别别一群群带有有特定定共同同基序序的肽肽段。。意义一种MHC分子子可结结合多多种抗抗原肽肽，活活化多多个抗抗原特特异性性T细细胞。。不同MHC分子子所结结合提提呈同同一抗抗原表表位。。不同个个体对对同一一Ag的应应答强强弱不不等——MHC多多态性性参与与调控控免疫疫应答答多肽疫疫苗，，T细细胞疫疫苗的的重要要理论论基础础第四节节MHC分分子的的生物物学功功能一、作作为为抗原原提呈呈分子子参与与适应应性免免疫应应答(MHCI,MHCII)二、作作为为调节节分子子参与与固有有免疫疫应答答(免疫疫功能能相关关基因因)参与T细胞胞限制制性识识别:识别别抗原原肽和和MHC分分子一、作作为为抗原原提呈呈分子子参与与适应应性免免疫应应答跨膜区胞内区抗原肽结合槽抗原肽结合槽胞外区TCR对抗原原肽和和MHC分子的的双重重识别别T细胞胞在识识别抗抗原肽肽的同同时，，还需需识别别与抗抗原肽肽结合合的同同基因因型的的MHC分分子参与T细胞胞限制制性识识别限制免免疫细细胞相相互作作用的的结构构基础础（MHC限制制性））参与T细胞胞限制制性识识别:识别别抗原原肽和和MHC分分子参与对对抗原原的处处理与与提呈呈提呈非非己抗抗原:提呈自自身抗抗原:构成成自身身免疫疫性;参与T淋巴巴细胞胞在胸胸腺中中的选选择和和分化化过程程一、作作为为抗原原提呈呈分子子参与与适应应性免免疫应应答胸腺上皮细胞CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+CD8+CD4－CD8＋CD4+CD8-早期胸胸腺细细胞MHCIIMHCIHLA分子子参与T淋巴巴细胞胞在胸胸腺中中的发发育.：随机表表达的的TCR阳性选选择:DP细胞胞分化化为SP细细胞，，获得MHC限制制性的的识别别能力力。未未能结合自自身MHC分子子的DP细细胞凋凋亡。。参与T细胞胞限制制性识识别:识别别抗原原肽和和MHC分分子参与对对抗原原的处处理与与提呈呈提呈非非己抗抗原:提呈自自身抗抗原:构成成自身身免疫疫性;参与T淋巴巴细胞胞在胸胸腺中中的选选择和和分化化过程程参与对对免疫疫应答答的遗遗传调调控MHC是疾疾病易易感性性个体体差异异的主主要决决定者者参与构构成种种群基基因结结构的的异质质性一、作作为为抗原原提呈呈分子子参与与适应应性免免疫应应答补体成成分编编码基基因参与炎炎症反反应、、对病病原体体的杀杀伤和和免疫疫性疾疾病的的发生生非经典典I类类基因因，MICA基基因调节NK和和部分分杀伤伤细胞胞的活活性炎症相相关基基因参与启启动和和调控控炎症症反应应，并并在应应激反反应中中发挥挥作用用二、作作为为调节节分子子参与与固有有免疫疫应答答HLA分分子以应激激分子子形式式参与与机体体免疫疫监视视MIC基因因家族族:病毒感感染细细胞肿瘤细细胞MICA,MICB表达达上调调结合NKG2D受受体激活NK细细胞胞CD8+T细胞胞gdT细细胞HLA与器器官移移植HLA分子子的异异常表表达和和临床床疾病病肿瘤细细胞I类分分子的的表达达减弱弱或缺缺如自身免免疫病病II类分分子的的表达达上调调HLA与疾疾病的的关联联HLA与亲亲子鉴鉴定和和法医医学第五节节HLA与临临床医医学阳性关关联：：带有某某些特特定HLA型别别的个个体易易患某某一疾疾病。。阴性关关联：：带有某某些特特定HLA型别别的个个体对对某些些疾病病有较较强的的抵抗抗力。。AS患患者：：HLA－－B27抗抗原阳阳性率率高达达58－97％％，健康人人群：：HLA－B27抗原原阳性性率1－8％相对风风险程程度(RR)为为55－376。HLA与疾疾病的的关联联HLA与疾疾病的的关联联小结结1.MHC的概概念2.MHC的分分类3.HLA的遗遗传特特征4.HLAI和和II类分分子的的结构构和功功能5.MHC分子子与抗抗原肽肽相互互作用用的特特点6.MHC分子子的功功能MHC的的概概念念主要组组织相相容性性复合合体（（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位位于脊脊椎动动物某某一染染色体体上的的一组组紧密密连锁锁的基因群群,其产产物是是参与与抗原原提呈呈和T细胞胞激活活的关关键分分子,在免免疫应应答的的启动动和免免疫调调节中中发挥挥重要要作用用.9、静静夜夜四四无无邻邻，，荒荒居居旧旧业业贫贫。。。。1月月-231月月-23Saturday,January7,202310、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。17:18:3717:18:3717:181/7/20235:18:37PM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。1月-2317:18:3717:18Jan-2307-Jan-2312、故人江海别别，几度隔山山川。。17:18:3717:18:3717:18Saturday,January7,202313、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。1月月-231月月-2317:18:3717:18:37January7,202314、他乡生白发发，旧国见青青山。。07一月20235:18:37下午17:18:371月-2315、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。一月235:18下下午1月-2317:18January7,202316、行动出出成果，，工作出出财富。。。2023/1/717:18:3717:18:3707January202317、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。5:18:37下午午5:18下午午17:18:371月-239、没有失败，，只有暂时停停止成功！。。1月-231月-23Saturday,January7,202310、很多事情努努力了未必有有结果，但是是不努力却什什么改变也没没有。。17:18:3717:18:3717:181/7/20235:18:37PM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。1月-2317:18:3717:18Jan-2307-Jan-2312、世间成事事，不求其其绝对圆满满，留一份份不足，可可得无限完完美。。17:18:3717:18:3717:18Saturday,January7,202313、不知香积积寺，数里里入云峰。。。1月-231月-2317:18:3717:18:37January7,202314、意意志志坚坚强强的的人人能能把把世世界界放放在在手手中中像像泥泥块块一一样样任任意意揉揉捏捏。。07一一月月20235:18:37下下午午17:18:371月