临床安全高效磁振成像对比剂的研发报告人：黄燕导师：张岐

临床安全高效磁共振成像对比剂的研发报告人：黄燕（导师：张岐）2010-12-19江苏大学化学化工学院海南大学省精细化工重点实验室全国新药项目评估与注册审评及技术转移专题研讨会报告提纲磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况1进一步的研究计划32我们目前开展的工作与研究小结1.磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一种利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同磁共振信号来成像的医学影像技术。MRI具有很多优点，如：无电离辐射、可实现多核与多参数成像、无需改变体位便可实行任意方位层面的扫描、较高的空间分辨率和对比度、能反映被检组织水质子周围环境并获取相关生理生化信息。因此，MRI技术成为临床最有效的诊断手段之一。为确保临床诊断的准确性，30％以上的MRI需要磁共振成像对比剂(简称对比剂或称造影剂)来提高图像对比度，全球含钆金属离子(Gd3+)对比剂年销量在30吨以上，系高附加值医药产品。肝癌患者肝部横断面磁共振成像图：（a）未使用造影剂（b）使用造影剂磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况生物化学

化学临床医学放射医学肿瘤学

神经系统科学合理体内渗透压高效弛豫率低毒性靶向性适当保留时间结构稳定性磁共振成像对比剂

磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况为了提高脑肿瘤的磁共振信号强度，Gd-DTPA（马根维显）在经过药理学和毒理学等各方面的研究之后，于1983年首次应用于临床。Gd-DTPA能够提高大脑和中枢神经系统的成像效果，从而提供了重要的临床诊断信息。磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况

Gd-DTPA作为早期临床使用的第一类钆基(Gd3+)MRI对比剂的代表，曾被誉为理想MRI探针，随着马根维显越来越广泛的临床使用，研究发现钆基造影剂会对生物体肾小管造成直接损害，随后研究进一步证实钆基MRI对比剂会引起肾细胞纤维化。众多学者提出了多种纤维化致病机理，其中由于患者使用钆基造影剂之后钆离子在细胞内的残留，进而引起铁离子的沉积，在体内还原性代谢物的作用下产生活性氧，进一步攻击器官细胞组织，细胞组织则应激对答采取细胞纤维化保护自身进一步损伤的学说最为信服。目前一些发达国家已禁止马根维显等钆基造影剂的临床使用。这意味着对MRI成像对比剂的体内安全性提出了新的要求。磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况

进程纳米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非离子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-4024DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007

doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用脂质体自组装拼合DSPC、马根维显功能成像探针，以抗体做靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了类似容器的铁蛋白生物笼将相应的功能成像探针拼合其内，外接靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况利用了脂质体自组装包裹量子点、氧化铁拼合多功能成像探针纳米颗粒物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展展简况利用了基因工工程直接在细细胞内产生多功能能成像探针物物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展展简况利用了类似容容器的病毒体体生物笼将相相应的功能成像像探针拼合其其内，外接靶靶向物质磁共振成像(MRI)对比剂的发展展简况目前取得临床床批号的MRI对比剂还有含含铁和锰金属属离子及其氧氧化物的试剂剂，尽管铁和和锰是生命体体的微量元素素，但含量过过高破坏体内内平衡后也必必然引起相应应的毒性。这这类造影剂在在成像过程中中没有足够的的结构稳定性性，在生物体体内易引起金金属离子的泄泄露。如奈科明公司司生产的泰乐乐影(Mn-DPDP)，已经发现该对对比剂会引起起引起恶心、、呕吐、血压压升高等明显显的不良副作作用，实验证证实是由于Mn-DPDP中锰离子的泄泄露所造成，，应用前景不不会太乐观。。磁共振成像(MRI)对比剂的发展展简况因此新发展的的安全型MRI对比剂应尽可可能保证金属属不在体内泄泄漏，还须在在成像后及时时并尽可能彻彻底排除体外外。

马根维显壳聚糖无毒生物相容性生物活性渗透压高对比时间短毒性(肾源性系统纤维化)结合2.我们目前开展展的工作与研研究小结合成路线示意意图(n-x)+(n-y)=n分子量结构分析金属离子含量量弛豫率,体外成像体内成像红外高效液相色谱谱磁共振成像目标产物结构构表征核磁共振电感耦合等离离子体原子发发射元素分析平均分子量的的测定标样LogM=a+bTR平均分子量的的测定CS6,CS8和CS11的平均保留时时间分别为26.4,26.2和25.9min,分子量分布指指数较窄,分别为:1.08,1.11,1.30。CSn(n=6,8,11)的高效液相色色谱平均分子量的的测定CSn(n=6,8,11)与CSn-DTPA分子量的比较配合物名称N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.5034.545.82Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元素分析Gd-DTPA-Glu5.8333.636.38ICP测Gd3+含量配合物名称Gd3+

含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS85.61Gd-DTPA-CS65.88Gd-DTPA-Glu16.96Gd-DTPA与CSn的结合比例约约为1:1。Gd-DTPA-CSn的结构表征IR和

13CNMR的结果表明

CSn

与DTPA通过酰胺键（-CONH-）成功相连。170.6CONH179.60-176.9COO-

(n-x)+(n-y)=n弛豫率的测定定Gd-DTPA-CS1111.9mM-1·s-1Gd-DTPA-CS810.4mM-1·s-1Gd-DTPA-CS67.6mM-1·s-1相关关系系数数>0.99在我们所研究的范围内，随着CS聚合度的增加，其相应配合物的弛豫率逐渐提高。聚合度

弛豫率Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11

线性拟合

配合物名称弛豫率r1(mM-1·s-1)Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11

11.9Gd-DTPA(Magnevist)

3.64弛豫豫率率的的测测定定HigherLow体外外成成像像MSE

ΔS%Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8ΔS%=顺磁磁性性物物质质的的信信号号强强度度/无顺顺磁磁性性物物质质的的信信号号强强度度×100-100大鼠鼠肾肾脏脏的的体体内内成成像像(在武武汉汉物物数数所所完完成成)注射射药药剂剂后后1小时时注射射药药剂剂前前注射射药药剂剂后后2小时时注射射Gd-DTPA(0.080±±0.002mmol/kgGd3+)后，，大大鼠鼠肾肾脏脏的的磁磁共共振振信信号号强强度度增增强强情情形形，，对对比比度度增增加加。。注射射Gd-DTPA-CS11(0.020±±0.002mmol/kgGd3+)后，，大大鼠鼠肾肾脏脏的的磁磁共共振振信信号号强强度度增增强强情情形形，，对对比比度度明明显显增增加加。。即即在在减减少少到到1/4钆量量的的条条件件下下，，同同样样达达到到清清晰晰的的对对比比成成像像效效果果。。马根根维维显显Gd-DTPA-CS11大鼠鼠肝肝脏脏的的体体内内成成像像(在武武汉汉物物数数所所完完成成)注射药剂后后1小时注射药剂前前注射药剂后后2小时注射Gd-DTPA(0.080±0.002mmol/kgGd3+)后，大鼠肝肝脏的磁共共振信号强强度增强情情形，同时时对比效果果增强。注射Gd-DTPA-CS11(0.020±0.002mmol/kgGd3+)后，大鼠肝肝脏的对比比度增加情情形。即在在减少到1/4钆量的条件件下，也达达到清晰的的对比成像像效果。马根维显Gd-DTPA-CS11Gd3+在小鼠体内内的残留情情况3.1合成系列nNOCS6、8、11-DTPA-Gd化合物3.进一步的研研究计划进一步的研研究计划进一步的研研究计划同时含有荧荧光示踪作作用的磁共共振成像对对比剂便于生物医医学上的活活体细胞示示踪研究进一步的研研究计划3.2合成系列nNOCS6、8、11-DTPA-Mn化合物这部分设计计的目标产产物有机部部分与计划划1相同，只是是改用过渡渡金属锰(Mn)离子替代了了稀土元素素钆(Gd)离子,不同点在于于：锰离子子是体内微微量元素，，而钆离子子对生命体体来说是外外来金属。。如果能极大大提高nNOCS6、8、11-DTPA-Mn的弛豫效率率，即成像像清晰度足足够时锰金金属用量在在生命体允允许范围内内，则在临临床上是一一种完全无无毒的MRI对比剂了，，这是目前前从事这一一领域研究究人员追寻寻的目标。。进一步的研研究计划致谢谢利用低聚糖糖修饰的磁磁共振成像像功能配合合物合成与与性能研究究,国家自然科科学基金（（No20871061，2009.01-2011.12）高分子材料料和生物医医用材料的的制备及性性能研究，，国家973计划前期研研究专项（（No2008CB617500，2008.