关注液体灭菌风险和FMEA研究徐

1背景从2011年11月起，受国家局药品认证中心委托，对部分输液企业在用的大容积水浴式灭菌柜的性能及风险控制方面进行了一系列的调研工作灭菌柜容积的变化不是一个简单放大的过程，必须将灭菌完全作为设计和应用基础，这不仅是设备供应商的职责所在，同时也是药品生产企业灭菌柜选型和使用所必须考虑的内容跟踪验证了-软袋65m3和-塑瓶35m32是否存在风险？大容量灭菌器是否应多多关注风险？

纯化水量，喷淋水质；压力损失引起的温度波动（保温-灭菌时间段）；冷点（保温-灭菌时间段）；冷柜/热柜/灌装线速度或故障引起的-升温时间差异很大柜内温差和袋内温差；温度探头精度差异引起的数据不完整；软件设计的缺陷；验证用被灭菌品和实际生产被灭菌品不同造成的差异；其他。

3纯化水量灭菌柜装载量加大后，最主要的风险来自于容积加大后带来温度分布不均，而温度分布的均匀性是靠喷淋水的均匀来保证的。设计的关键应当是如何保证水量的均匀分配4喷淋水质Belimad公司对20m3以上水浴式灭菌器喷淋水的处理方式：纯化水在灭菌周期完成（开门前）后会抽空到水坦克，循环保温，电导率在线实时监控，最多不超过6天新的改进是灭菌周期完成后纯化水抽空到灭菌柜内两侧储水循环HalbKammer_inkl-Palett+Tray500-1000.pdfHalbkammer_Schnitt-quer.pdf5保温时间段内压力变化引起的温度波动灭菌周期在保温段中，出现不规则的向柜内补充冷的压缩空气的情况，有时长达2分钟多，造成保温段内温度波动经观察，补充压缩空气的时间和量视柜内压力下降程度而定，而灭菌周期内达到灭菌温度115℃进入保温段后柜内温度和压力一直在缓缓下降，频繁出现压力过低需要补气灭菌柜每次灭菌周期的打印记录中温度数据未能反映柜内保温段补气的过程6冷点（保温-灭菌时间段）几何中心出现次数最多，占80%以上是出口端门下侧也是经常出现的灭菌器中心没有温度探头，灭菌报表数据不能显示7还有以下情况存在风险升温时间差异较大；柜内温差和袋内温差；2℃以上；温度探头精度差异引起的数据不完整；监控和记录温度传感器未采用双芯探头；

8软件设计存在的风险软件设置修正后灭菌过程显著改善temperaturecurve.doc

pressurecurve.doc灭菌报表的数据完整性灭菌报表没有审核记录现场操作细节可能导致的风险装载的明示和确认最后一车的问题最小装载和典型装载轨道故障率，人员进入灭菌柜腔体干预频率灭菌车的尺寸以及位置与喷嘴的关系灭菌车-位置灭菌品与待灭菌品的管理喷嘴的流速监控，喷嘴堵塞可能性10验证用被灭菌品和实际生产被灭菌品不同造成的差异OQ和PQ时用注射用水替代产品，D值和Z值的差异存在一天甚至可以进行6次灭菌周期，两次灭菌周期间隔最少几十秒，可能性存疑数据报告有灭菌批号，无该批装载量和腔内温度数据报告无接受标准，无结论，无偏差分析，无风险评估结论等数据报告无总页数，页码与页数之间的关联不明确，无总页数温度探头数据和F0计算，16个探头或32个探头的数据报告没有分列，并在不同页面出现，溯源困难11还有哪些是可能存在的风险点？初始菌穿刺袋被灭菌品的放置方式其他12关于FMEA的问答-针对大体积灭菌柜131,大体积灭菌柜可以开展，或者说能够开展风险评估工具FMEA研究吗？会不会无从着手？或者对企业来说很难实现？当然不是。FMEA作为一种风险评估工具，能引导你对风险深入分析研究，同时FMEA是一个持续进行的活动。以基于风险的原则来评价整个过程，可以从简单开始，逐步深入；随着活动的开展将会越来越顺利142,企业是否需要建立一个开展FMEA活动的SOP？然后培训，成立FMEA小组，并按SOP开展FMEA活动?是第一步：制订计划+培训第二步;现场审核+充分沟通

a：确认开展FMEA的目的

b：确认SEV等级

c:确认参加人员和职责

d：其他方面的配合15第三步：FMEA活动开展第四步：以灭菌工艺的FMEA辐射到整个质量管理体系中（极其重要！！！！！！）163,是不是需要确认ACC广泛接受限-报警？最低接受限ALERP-纠偏？不可接受限N/ACC？还是只需要一个接受限？是三个最好,可以更有效地控制风险例如：最低接受限（ALARP）包括2方面：技术的和经济的。技术指不管费用降低风险的能力。经济的指不要使生产产品太昂贵同时降低风险的能力。（ISO14971）174,举例说明，讨论一下灭菌柜的SEV（危害）分级？足以致命5--------------------10很严重4----------------------8中间3------------------------6些许严重2---------------------3几乎可以忽略-------------------118举例：足以致命----灭菌程序重现性差；周期监控未有效实施，产品出现污染等等10输液破袋很小肉眼看不见（DET10），SEV也是10，因为微生物和内毒素会侵入如果产品微生物挑战的产品密封性试验通过，并能持续证明，SEV可以降；水浴式灭菌柜喷淋水的质量很重要很重要；19举例：中间----6生产和验证时，穿刺袋未换，袋内起始温度比产品高，可能穿刺袋已到灭菌温度，同时产品还未到，灭菌柜却已经开始记录保温时间，这时产品会损失灭菌时间；查原因换穿刺袋后比较最终评价建立SOP并执行监督20举例：些许严重----3例如：放袋的方向，可能0度，可能转向180度，影响灭菌效果的可能性小；例如：24个灭菌车中最后一车未放满；严重性SEV：对象很重要，可以是产量，可以是机器寿命，可以是质量，对药品生产来说，患者生命最重要。215,讨论一下OCC（概率）分级？总是发生5------------------------------------10很可能4--------------------------------------8较少3-周期性发生-历史平均值-----------6极少2----------------------------------------3从来不发生1-----------------------------------1226,讨论一下DET（可检测性）分级？有时候，如果DET是几乎必然可以检测到的，例如在线电子监控等等，可以简化成不用DET的FMEA活动，只要风险可控就行；但是必须找到有效检测方法；同时检测方法必须有措施保证不会失效。236,讨论一下DET（可检测性）分级？几乎不可能5------------------10很少被检测到4-----------------8中间3------------------------6检测到的概率很大2--------------3几乎必然被检测到1--------------124举例：很少检测到----8穿刺探头没有放到水里，或者空气里，或碰到袋壁，操作者一般不会每次都去关注穿刺的位置可以SOP规定每次都要检查或者作一个固定装置可供检查其他解决办法25举例：中间----6灭菌车可能因为限位装置或其他原因不能每次周期都确认在同一位置即使有SOP规定，仍存在缺乏监督方法的风险电子报警专人审核例如：破袋，很容易看到，但不一定都能看到26SEV，OCC，DET以及FMEA必须明确的重要理念FMEA的活动和表格以及评价SEV，OCC，DET，以及ACC，ALARP，N/ACC等都是可变的，任何变更都可能导致其他的变化，需要跟踪FMEA活动完成后要再次评估风险更需要植入到质量体系的所有活动中277，怎么来确认一个ACC？例如某某流程平衡考量后的RPN<70？例如某某工厂的SOP在SEV加权考量后定在RPN<150？根据实际情况，全局考量，可以采用以下四种方式：把SEV放在更重要位置；把OCC放在更重要位置把DET放在更重要位置平衡考量

288，故障模式与影响分析(FMEA)，故障模式、影响及严重性分析(FMECA)，故障树分析(FTA)，危害分析及关键控制点(HACCP)这些风险评估工具有什么区别？

区别的只是方法，原则一致。299，PDA技术报告No54-”风险管理”（2012年4月）与现有欧盟CGMP附录20，ASTM2500，ICHQ9等是否一致？若有差异，是什么？

原则和方法都没有差异PDA技术报告No54更明确阐述用质量优先，技术和经济平衡的观点来实现风险管理例如：基于风险的原则来减少验证的数量和成本，可以参考

30解决方案讨论喷淋水循环增加电导率和TOC的监测喷淋水接近灭菌柜体的管路增加1个流量测试仪表（不能影响流速），数据可打印在灭菌报表中改善灭菌柜的密封性或进行压力监测腔室压力传感器和进、出水温度传感器提高精度；或Pt100双芯探头31解决方案讨论灭菌柜软件升级更新改善灭菌报表，包含腔内所有温度和压力参数，同时反映蒸汽，压缩空气，水温和流量等外部支持系统的数