分子遗传学第二章人类染色体与染色体病

分子遗传学第二章人类染色体与染色体病1第一页，共九十八页，2022年，8月28日课程内容染色体的结构与功能染色体畸变常见染色体疾病2第二页，共九十八页，2022年，8月28日人类生命的开始人类生命的最初是从叫作受精卵的一个细胞开始的。受精卵不断重复着分裂，分化为脸、手脚、心脏和血管等等，最终分裂至细胞数达到60兆左右时呈现出人类的样子。3第三页，共九十八页，2022年，8月28日遗传信息的载体—染色体单单一个细胞怎样能顺利分裂成为人类的样子呢，而且我们每个人的头发颜色以及瞳孔颜色等等都是怎样遗传的呢？决定这些的就是遗传信息。遗传信息（gene）存在于人类细胞的染色体(chromosome)中。4第四页，共九十八页，2022年，8月28日人类染色体究竟是什么呢？承载生物体內所有遗传物质的构造称为染色体(chromosome)，能够被特定染剂染上顏色。平时細胞核內的染色体延长成丝状，分散于細胞核內，染色亦深浅不一，称为染色质(chromatin)。但在細胞分裂的过程中，染色质不断地浓缩卷曲成粗細一致、染色均勻、但长短不一的紧密物体，是为染色体。人类染色体5第五页，共九十八页，2022年，8月28日染色体的结构与功能

染色体与染色质人类细胞在分裂的不同时期,染色体可呈现不同的状态。

在细胞分裂间期，染色体都是伸展状态，称为染色质（chromatin），它是核内能被碱性染料染色的核蛋白物质。

当细胞进入有丝分裂，染色质纤维盘绕，折叠形成状态不同又各具特色的染色体（chromosome）。6第六页，共九十八页，2022年，8月28日染色体的结构与功能

常染色质

位置：常位于核央。着色：碱性染料着色浅。功能：疏松伸展，螺旋化程度底，能活跃地进行转录复制。7第七页，共九十八页，2022年，8月28日异染色质

位置：常位于核边缘。着色：碱性染料着色深。功能：高度折叠浓缩，螺旋化程度高，不能活跃地进行转录复制。8第八页，共九十八页，2022年，8月28日常染色质和异染色质

间期细胞核染色质状态染色活性常染色质松散染色浅具有转录活性异染色质凝缩染色深转录活性低或不转录，是遗传惰性区，通常含有不表达的基因，复制晚于其它染色质区9第九页，共九十八页，2022年，8月28日

人类染色体的形态、类型和数目

在人类细胞中，共有46条染色体，它们成对存在，组成23对同源染色体，称为二倍体（diploid），2n=46。10第十页，共九十八页，2022年，8月28日染色体的结构形态在有丝分裂中期最为清晰染色单体次级缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区端粒(异染色质区)随体柄(次级缢痕)着丝粒(初级缢痕)11第十一页，共九十八页，2022年，8月28日着丝粒、短臂和长臂端粒12第十二页，共九十八页，2022年，8月28日人类染色体根据着丝粒的位置，可分为三类：中着丝粒染色体（metacentricchromosome）亚中着丝粒染色体（submetacentricchromosome）近端丝粒染色体（acrocentricchromosome）中央着丝粒(M)染色体

亚中着丝粒(SM)染色体近端着丝粒(ST)染色体13第十三页，共九十八页，2022年，8月28日

人类染色体的分子结构DNA（脱氧核糖核酸）其主要化学组成蛋白质组蛋白—碱性蛋白，带正电荷（H1、H2A、H2B、H3、H4）非组蛋白—酸性蛋白，带负电荷少量RNADNA和组蛋白的含量接近1：1，比值相对稳定。14第十四页，共九十八页，2022年，8月28日

人类染色体的包装15第十五页，共九十八页，2022年，8月28日16第十六页，共九十八页，2022年，8月28日从染色质到染色体的四级结构模型17第十七页，共九十八页，2022年，8月28日从DNA到染色体的长度压缩过程18第十八页，共九十八页，2022年，8月28日

人类染色体的识别核型是指将一个体细胞中的全套染色体，根据其相对恒定的形态特征，依次分组排列所形成的图像。正常女性核型正常男性核型19第十九页，共九十八页，2022年，8月28日（一）非显带染色体核型非显带核型：染色体呈均一的颜色，不同染色体的区别就是相对长度和着丝粒的相对位置，长短和着丝粒位置相似的染色体难以辨别，染色体微小结构的畸变无法探测。

人类染色体的正常核型Denver（丹佛）体制：1960年，在美国Denver召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确定正常人有丝分裂染色体的标准命名体制。20第二十页，共九十八页，2022年，8月28日丹佛体制（Denversystem）根据染色体的形态、大小和着丝粒的位置将染色体分为七组：

A组：1～3，最大

B组：4、5次大

C组：6～12+X中

D组：13～15中

E组：16～18，小F组：19、20，次小

G组：21、22+Y，最小21第二十一页，共九十八页，2022年，8月28日人类染色体编组和各组染色体的基本特征（Denver体制）22第二十二页，共九十八页，2022年，8月28日非显带染色体核型23第二十三页，共九十八页，2022年，8月28日24第二十四页，共九十八页，2022年，8月28日（二）染色体显带技术和带命名的国际体制1971年，法国巴黎会议确定了国际上通用的四种染色体显带技术：喹吖因荧光法(Qbanding)胰酶吉姆萨法(G

banding)逆相吉姆萨法(Rbanding)着丝粒区异染色质法(Cbanding)染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。带型（bandingpattern）：这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。25第二十五页，共九十八页，2022年，8月28日喹吖因荧光法（Qbanding）26第二十六页，共九十八页，2022年，8月28日G-banding：标本经胰蛋白酶处理后，应用Giemsa染色，镜检、分析，显示深染和浅染相间的带纹。优点：长期保存、光学显微镜下观察，是目前进行染色体分析的常规带型。27第二十七页，共九十八页，2022年，8月28日46,XY46,XXG-banding核型分析常规G-banding使每个单倍体都可以显示350～550条带，每条带大约代表5×106～10×106bp的DNA。28第二十八页，共九十八页，2022年，8月28日逆相吉姆萨法（Rbanding）：标本经盐溶液处理后，应用Giemsa染色，显带与G显带相反，利于观察染色体末端结构变化。29第二十九页，共九十八页，2022年，8月28日其它显带技术：T-显带：末端显带C-显带：着丝粒显带NOR：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区高分辨显带：对染色体的分析达到了亚带（subband）的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变。显示550～850条带，甚至2000条带以上。30第三十页，共九十八页，2022年，8月28日T-bandsNOR31第三十一页，共九十八页，2022年，8月28日在显带染色体标本上，每条染色体都由一系列连续的带纹构成，没有非带区。（1）界标（land-mark）界标是每条染色体上稳定的、有显著形态学特征的部位。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显的深染带或浅染带。（2）区两个相邻界标之间的染色体区域。

（3）带分布于染色体的整个区域，明暗相间、深浅交替。（4）亚带在带的甚础上，再分出若干细小的带纹叫亚带。高分辨显带技术使对染色体的分析达到了亚带水平。2.显带染色体命名的国际体制32第三十二页，共九十八页，2022年，8月28日描述一特定带时，需要写明四项内容：①染色体序号②臂的符号③区号④该带的序号这些内容按顺序书写，不用间隔，不加标点。如2p23表示第2号染色体，短臂，2区，3带。

33第三十三页，共九十八页，2022年，8月28日34第三十四页，共九十八页，2022年，8月28日

人类染色体的多态性

在对正常人群进行染色体检查时，常可见染色体的恒定微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度的差异，这类变异是按孟德尔方式遗传，通常没有明显的表型效应，称为染色体的多态性（chromosomalpolymorphism）。35第三十五页，共九十八页，2022年，8月28日

染色体的多态性的一般特征

按孟德尔方式遗传

在染色体上，某些特定区域容易表现出多态性，这些区域往往是含有高度重复DNA序列的结构异染色质所在的部位，如着丝粒附近、随体区、副缢痕和Y染色体长臂远段等处。

通常那些不具有明显表型效应或病理学意义的染色体变异才称为染色体的多态性，否则称为染色体变异。36第三十六页，共九十八页，2022年，8月28日

常见染色体多态性的类型长度、随体、副缢痕等。

研究染色体多态性的意义

鉴定所研究的染色体或细胞的来源

染色体的多态性可作为连锁标记进行基因定位工作法医中可用以亲权鉴定37第三十七页，共九十八页，2022年，8月28日38第三十八页，共九十八页，2022年，8月28日39第三十九页，共九十八页，2022年，8月28日40第四十页，共九十八页，2022年，8月28日

细胞分裂中染色体的行为有丝分裂减数分裂2n2n2n4n4nnnnn41第四十一页，共九十八页，2022年，8月28日有丝分裂（mitosis）时，姐妹染色单体之间也可能出现染色体片段交叉互换的情况（sisterchromatidexchanges,SCEs），但由于这两条染色单体是相同的，这种交换通常没有临床意义。

染色体的交换与重组42第四十二页，共九十八页，2022年，8月28日减数分裂（meiosis）时，互换常发生在第一次分裂时，发生在交叉的同源染色体之间，然后随着分裂过程的进展进入不同的配子。含有交换片段的染色体称为重组染色体ecombinant），因来源不同而与原来的染色体有所区别。43第四十三页，共九十八页，2022年，8月28日

染色体的功能染色体具有很重要的生物功能，它是遗传物质的主要载体。在个体发育有丝分裂过程中，染色体可以保持遗传物质的稳定性。在生殖过程减数分裂中，染色体可以通过独立分配和重组有效的混合遗传物质。在细胞间期，染色质的结构对基因的表达具有重要的调控作用。44第四十四页，共九十八页，2022年，8月28日染色体畸变ChromosomalVariation一、染色体数目变异二、染色体结构变异三、人类的染色体疾病染色体畸变主要是指在光学显微镜下可以观察到的染色体数目或结构的异常。45第四十五页，共九十八页，2022年，8月28日染色体数目变异狄·弗里斯（1901）发现普通月见草（OenotheraLamarckiana，2n=14）中存在一些组织和器官巨大化的变异型，认为是基因突变产生的新种，并将之命名为巨型月见草（O.gigas）。以后的研究发现这些类型并不是由于基因突变产生，而是由于染色体数目变异造成（2n=28）。

细胞内整个染色体组或整条染色体数量上增减称为染色体数目异常（chromosomenumericalabnor-mality）。46第四十六页，共九十八页，2022年，8月28日多倍体（euploid)）：增多或减少的数目是染色体基数的倍数，或以染色体组为单位增减的变异方式。一倍体(monoploid,x) 2n=x二倍体(diploid,2x) 2n=2x，n=x三倍体(tripoid,3x) 2n=3x四倍体(tetraploid,4x) 2n=4x，n=2x┆非整倍体（aneuploid)）：增减的染色体不是染色体基数，或不是以染色体组为单位增减的变异方式。嵌合体（mosaic）：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体。染色体数目变异的分类

47第四十七页，共九十八页，2022年，8月28日多倍体产生的机理：①双雄受精NNN3N②双雌受精NNN3N48第四十八页，共九十八页，2022年，8月28日③核内复制精（卵）原细胞有丝分裂2N2N2N2N生殖细胞4N2N2N49第四十九页，共九十八页，2022年，8月28日非整倍体产生的机理：①减数分裂染色体不分离减数分裂Ⅰ（同源染色体分离）减数分裂Ⅱ（姐妹染色单体分离）精子（卵子）精（卵）原细胞生殖细胞形成过程（示减数分裂）50第五十页，共九十八页，2022年，8月28日卵原细胞（46,XX）47,XXX45,X减Ⅰ同源染色体不分离图示两条X染色体卵子精子47,XXX45,X个体51第五十一页，共九十八页，2022年，8月28日卵原细胞（46,XX）减Ⅰ同源染色体丢失46,XX46,XX45,X45,X图示两条X染色体卵子精子个体②减数分裂染色体丢失52第五十二页，共九十八页，2022年，8月28日嵌合体产生的机理：①受精卵卵裂染色体不分离例：第二次卵裂中X染色体不分离47,XXX45,X45,X/46,XX/47,XXX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂第二次有丝分裂后期染色体不分离46,XX46,XX53第五十三页，共九十八页，2022年，8月28日例：第二次卵裂中X染色体丢失46,XX45,X46,XX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂46,XX45,X/46,XXX染色体丢失②受精卵卵裂染色体丢失54第五十四页，共九十八页，2022年，8月28日1/1000男性47,XYYXYY综合征1/1000女性47,XXXX三体1/2500女性45,XTurner综合征1/1000男性47,XXYKlinefelter综合征1/300047,XY,+18或47,XX,+1818三体1/70047,XY,+21或47,XX,+2121三体活产婴儿发病率核型染色体异常表常见染色体数目异常55第五十五页，共九十八页，2022年，8月28日

染色体结构异常染色体的结构异常是染色体的断裂和错误重接造成的。

染色体的断裂并非随机分布，在配子中出现自发易位的几率是1‰。实质上是染色体上的遗传物质的增减或位置改变。56第五十六页，共九十八页，2022年，8月28日结构变异的形成：断裂—重接使染色体产生断裂的因素：自然：温度剧变、营养生理条件异常、遗传因素等；人为：物理射线与化学药剂处理等。染色体断裂的结果：正确重接：重新愈合，恢复原状；错误重接：产生结构变异；保持断头：产生结构变异。结构变异的基本类型：缺失、重复、倒位、易位。57第五十七页，共九十八页，2022年，8月28日易位（translocation）是指染色体间片段位置的互换，通常情况下不会造成DNA的增加或丢失，在临床上也没有什麽异常表现，称为平衡易位（balancedtranslocation）。在形成配子的过程中，交换片段的两条染色体可能会分配到不同的配子中，造成子代细胞出现缺失或重复，这样平衡就被打破，所产生的后代也就会有异常的临床表现。58第五十八页，共九十八页，2022年，8月28日倒位（inversion）是指两个断裂点之间染色体片段倒转后反向填补于原来空缺的现象，根据片段是否跨越着丝粒又分为臂间倒位和臂内倒位。通常倒位携带者没有临床症状，但会使下一代出现染色体不平衡的危险度升高。59第五十九页，共九十八页，2022年，8月28日缺失（deletion）常发生在两个断裂点之间，断点重接后中间部分的DNA丢失。由于光学显微镜下可见的最小缺失也有约4000kbDNA，涉及很多基因，因此常染色体的缺失常常造成死亡或多发畸形。60第六十页，共九十八页，2022年，8月28日等臂染色体61第六十一页，共九十八页，2022年，8月28日重复（duplication）所造成的损害通常比缺失轻微。实际上，在分子水平上的微小重复在进化过程中对于推动基因多样化起到了重要作用。62第六十二页，共九十八页，2022年，8月28日由于内部或外界的原因，染色体的数目或结构发生畸变，由此所引起的疾病称为染色体病或染色体异常综合征（chromosomesyndrome），包括常染色体病、性染色体病、染色体异常携带者。1、什么是染色体病（chromosomedisease）人类的染色体疾病63第六十三页，共九十八页，2022年，8月28日常染色体病（autosomaldisease）：由常染色体数目或结构异常引起的疾病。性染色体病（sexchromosomedisease）：性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。染色体异常的携带者：指染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常的个体。2、分类64第六十四页，共九十八页，2022年，8月28日3、染色体病的几个特点

通常表现为多发畸形，生长、智力、生殖器官发育

迟缓，异常皮纹等；多数散发，畸变的染色体来自于双亲生殖细胞；部分结构异常患者的染色体由双亲遗传而来，双亲

之一为平衡结构重排携带者；染色体患者可通过产前诊断确定。65第六十五页，共九十八页，2022年，8月28日眼距内眦距：A外眦距：B以正常人A/B比值平均值为参考，大于此比值称为眼距宽，反之则称为眼距窄。4、染色体病描述术语66第六十六页，共九十八页，2022年，8月28日眼裂上斜下斜67第六十七页，共九十八页，2022年，8月28日耳位高低68第六十八页，共九十八页，2022年，8月28日指纹箕形纹斗形纹弓形纹69第六十九页，共九十八页，2022年，8月28日通贯手手掌褶纹70第七十页，共九十八页，2022年，8月28日∠atd度数71第七十一页，共九十八页，2022年，8月28日类型近似％非整倍体

45,X20

常染色体单体＜1

常染色体三体（总计）5216三体1618三体321三体522三体5

其它三体23三倍体16四倍体6结构重排4自发流产胎儿染色体异常发生率72第七十二页，共九十八页，2022年，8月28日【1】发病率一、Down’ssyndrome

先天愚型、21三体综合征发病率：1/650～1/1000再发风险：1/100随着母亲年龄的增大而增高73第七十三页，共九十八页，2022年，8月28日特殊面容眼裂小眼距宽两眼裂外侧上斜鼻梁低平张口伸舌流涎【2】临床表现74第七十四页，共九十八页，2022年，8月28日体格发育迟缓身材矮小骨龄落后坐、立、行均迟

出牙迟缓75第七十五页，共九十八页，2022年，8月28日智能低下，IQ低肌张力低，四肢关节柔软，易弯曲短而宽的手，第五指短而内弯、单一褶纹（通贯手）76第七十六页，共九十八页，2022年，8月28日通贯手：正常人2%患者50%77第七十七页，共九十八页，2022年，8月28日草鞋足：第1、2趾间距宽78第七十八页，共九十八页，2022年，8月28日atd角>58。正常人<41。79第七十九页，共九十八页，2022年，8月28日多发畸形：先心、脐疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病发生率高.80第八十页，共九十八页，2022年，8月28日也称三体型，单纯型占95%47,XX(XY),+21游离型【3】遗传分型81第八十一页，共九十八页，2022年，8月28日易位型约占：（2.5~5%）常见核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)46,XX(XY),-21,+t(14q21q)82第八十二页，共九十八页，2022年，8月28日

嵌合型

约占：2～4%核型：46,XX（XY）/47,XX（XY）,+21临床表现：差异较大，随正常细胞所占百分比而异83第八十三页，共九十八页，2022年，8月28日21号染色体上与DS表型相关的基因

与智力发育迟缓相关的基因：DSCAM

、ADNP、DSCR1基因与先天性心脏缺陷有关的基因:COL6A1/2基因、

KCNE-2基因与白血病有关的基因：AML1基因

与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1基因84第八十四页，共九十八页，2022年，8月28日【4】诊断、治疗及预防诊断临床特征检查染色体检查酶检查血液学检查

治疗并发症状治疗预防避免染色体畸变诱因易位携带者检出适龄生育产前检查染色体检查血清学“三联筛查”（甲胎蛋白AFP、雌三醇UE3、绒毛膜促性腺激素HCG）二聚体抑制素A水平检查遗传咨询85第八十五页，共九十八页，2022年，8月28日发病率1/4,000～5,000活婴男女比例为