免疫学淋巴细胞

免疫学淋巴细胞第一页，共六十页，2022年，8月28日学习要点1.掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用。2.掌握T细胞主要表面分子及其作用。3.掌握T细胞亚群分类方法及各亚群特性。4.掌握T细胞的功能。5.熟悉调节性T细胞的功能。第二页，共六十页，2022年，8月28日T淋巴细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，在胸腺发育成熟；司职细胞免疫，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用；高度特异性，分为若干亚群，各亚群间相互调节。第三页，共六十页，2022年，8月28日第一节T细胞的分化和发育BonemarrowPluripotentstemcellLymphocyteprogenitorThymus初始T细胞NaïveTcellNaïveBcell初始B细胞Thymus:TBonemarrow:B

第四页，共六十页，2022年，8月28日第一节T细胞的发育分化T细胞在胸腺内的发育功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成。T细胞在外周淋巴器官的发育成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。第五页，共六十页，2022年，8月28日一、T细胞在胸腺中的发育胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。T细胞可分为：双阴性T细胞，双阳性T细胞，单阳性T细胞。功能性TCR的表达、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。第六页，共六十页，2022年，8月28日一、T细胞在胸腺中的发育胸腺是T淋巴细胞分化成熟的免疫器官胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。机制：分泌细胞因子和肽类分子：如IL-7和胸腺肽黏附分子的相互作用第七页，共六十页，2022年，8月28日T细胞在胸腺发育中历经的主要变化发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳经历两次生死选择：阳性和阴性选择表达一种功能TCR：TCR或TCR发育方向第八页，共六十页，2022年，8月28日TCR1TCR1TCR1TCR1T细胞克隆1TCRnTCRnTCRnTCRnT细胞克隆nT细胞库抗原表位1抗原表位n各种抗原每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。因此T细胞的发育过程也是功能性TCR发育的过程。第九页，共六十页，2022年，8月28日1、T细胞受体（TCR）的发育链重排阳性选择发育部位：被膜下区发育结果：表达功能性TCR标志变化：双阴性双阳性+TCR发育方向双阴性T细胞CD3-CD4-CD8-祖T细胞T细胞链重排链重排双阳性T细胞双阳性T细胞CD3lowCD4+CD8+pT:TCR前T细胞pT链CD3lowCD4+CD8+TCR双阳性T细胞第十页，共六十页，2022年，8月28日2、T细胞发育过程中的阳性选择阳性选择（Positiveseletion）：在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的抗原肽-MHCⅠ或Ⅱ类分子复合物以适当亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHC有效结合或结合力过高的DP发生凋亡，此过程称为阳性选择。阳性选择使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制性。第十一页，共六十页，2022年，8月28日2、T细胞受体发育过程中的阳性选择

阳性选择（positiveselection）地点：胸腺皮质机制：细胞凋亡意义：使T细胞获得识别抗原的MHC限制性结局：分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC第十二页，共六十页，2022年，8月28日TCRCD4CD8CD3双阳性T细胞TCR不与MHC分子结合或亲合力过高克隆死亡TCR以适当亲合力与MHC分子结合上皮细胞MHCI和IICD8+T结合MHCI克隆扩增CD4+T结合MHCII阳性选择----图示第十三页，共六十页，2022年，8月28日3、T细胞发育过程中的阴性选择胸腺的阴性选择（Negtiveselection）：T细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHCⅠ或Ⅱ类分子发生高亲和力结合者被删除，或成为无能状态（anergy）称为阴性选择。阴性选择保证进入外周淋巴器官的T细胞中不含有针对自身成分的T细胞，是T细胞自身耐受的重要机制。第十四页，共六十页，2022年，8月28日3、T细胞受体发育过程中的阴性选择

阴性选择（negativeselection）地点：胸腺髓质机制：DC和Mφ细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡耐受（中枢耐受）意义：形成自身免疫目标：单阳性T细胞（CD4+或CD8+）结局：细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库第十五页，共六十页，2022年，8月28日TCRCD8CD3TCRCD4CD3单阳性T细胞CD4+或CD8+不与MHC+自身抗原结合阴性克隆保留高亲和力与MHC+自身抗原肽结合巨噬细胞阳性克隆死亡树突状细胞阴性选择----图示成熟T细胞第十六页，共六十页，2022年，8月28日T细胞在胸腺的发育皮质髓质皮髓交界被膜下区阳性选择(获得MHC限制性)阴性选择(获得自身耐受性)<5%获准离开，进入外周表达功能TCR>95%凋亡HSCCD3-CD4-CD8-双阴性CD3lowCD4+CD8+双阳性CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+单阳性成熟T细胞第十七页，共六十页，2022年，8月28日先β后α第十八页，共六十页，2022年，8月28日T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件自身免疫耐受形成获得自身MHC限制获得功能性TCR的表达第十九页，共六十页，2022年，8月28日二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞（naïveTcell），定居于胸腺依赖区。T细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化，分化成为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆性T细胞。第二十页，共六十页，2022年，8月28日第二节T细胞的表面分子及其作用MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCRCD35CD28CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR抗体组织胺第二十一页，共六十页，2022年，8月28日一、TCR-CD3复合物T细胞抗原受体(Tcellreceptor,TCR)：---是所有T细胞表面的特征性标志---T细胞表面特异性识别抗原的结构---以非共价键与CD3形成复合物第二十二页，共六十页，2022年，8月28日1、TCR的结构和功能TCR的结构及种类：

---TCR：由链和链组成T细胞﹥95%---TCR：由链和链组成T细胞﹤5%

肽链结构：

---膜外区(V区和C区)---跨膜区

---胞浆区-S-S-VaCaVbCbTCR-ab糖基胞浆胞膜TCRTCR第二十三页，共六十页，2022年，8月28日由T细胞抗原受体（Tcellantigenreceptor,TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。1、TCR-CD3复合物第二十四页，共六十页，2022年，8月28日TCR是T细胞共有的特征性表面标志;

生物学作用：识别抗原;不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。第二十五页，共六十页，2022年，8月28日

抗原肽抗原肽abTCRHLA-ICD8HLA-IICD4TCRT细胞识别抗原的主要结构第二十六页，共六十页，2022年，8月28日2、CD3分子的结构和功能---分布于所有T细胞表面---5种肽链组成，常见的是6聚体，也可以是---各链的胞浆区很长，有ITAM基序，能传递活化信号---将TCR识别抗原的活化信号传递至细胞内免疫受体酪氨酸活化基序第二十七页，共六十页，2022年，8月28日二、CD4和CD8分子CD4和CD8分子的功能：

---辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导

---又称为T细胞的辅助受体第二十八页，共六十页，2022年，8月28日属T细胞辅助受体，辅助TCR识别抗原:TCR识别自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子识别MHC分子近膜端的非多肽区。参与T细胞活化信号的转导。参与T细胞的分化发育。二、CD4和CD8分子D1ssssssssCD4结合MHCII类分子D2D3D4p56LckssssSSCD8第二十九页，共六十页，2022年，8月28日二、CD4和CD8分子CD4与HIV感染CD4+CD8-Th，辅助性T细胞TcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD4T细胞亚群第三十页，共六十页，2022年，8月28日抗原肽MHCICD8+CTL细胞抗原提呈细胞CD8：异二聚体协同受体：

---CD8结合MHC-I类分子---MHC限制；

---增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性；---促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。鉴定T细胞亚群（CD8）的标志CD8二、CD4和CD8分子第三十一页，共六十页，2022年，8月28日TcellreceptorCD8ClassITcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD8(KillerTcell)CD4-CD8+CTL，细胞毒性T细胞CD8T细胞亚群CD4+CD8-Th，辅助性T细胞CD4T细胞亚群二、CD4和CD8分子第三十二页，共六十页，2022年，8月28日三、协同刺激分子CD4/8MHC-II/ITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T细胞APCCTLA-4介导T细胞与APC之间相互作用的分子第三十三页，共六十页，2022年，8月28日参与T细胞活化的协同刺激信号主要是

1.CD28---CD80/86

2.CTLA-4－－CD80/863.ICOS－－B7-H2

4.PD-15.CD2－－CD58

6.CD40－－CD40L

7.LFA-1－－ICAM-1第三十四页，共六十页，2022年，8月28日组成：同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族配体：B7分子(CD80/CD86)(两者同)分布：CD28----主要表达于人外周初始T细胞

CTLA-4---表达于活化T细胞功能：CD28---为初始T细胞提供正性协同刺激信号（co-stimulation），促使T细胞活化并分泌IL-2和增殖。

CTLA-4---提供抑制信号给活化T细胞，抑制T细胞分泌IL-2，阻止T细胞活化和增殖。1、CD28和CTLA-4（CD152）第三十五页，共六十页，2022年，8月28日CTLA-4ActivatedTcellB7CTLA-4与B7结合抑制协同刺激抑制T细胞活化-----CTLA-4（CD152）

B7CD28TcellB722信号1+协同刺激诱导CTLA-4表达1、CD28和CTLA-4（CD152）第三十六页，共六十页，2022年，8月28日1.CD28和CD152（CTLA4）Bcl-XL,IL-2,……第三十七页，共六十页，2022年，8月28日第三十八页，共六十页，2022年，8月28日2、ICOS（induciblecostimulator）

ICOS：与CD28具有同源性表达：活化的Ｔ细胞，ICOS配体：B7-H2。作用：在CD28之后起作用，调节活化Ｔ细胞产生细胞因子，上调Ｔ细胞黏附分子的表达，促进Ｔ细胞增殖。第三十九页，共六十页，2022年，8月28日3.PD-1（programmeddeath1）表达于活化的T细胞。可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。参与外周免疫耐受的形成。第四十页，共六十页，2022年，8月28日4.CD2（LFA-2）95%成熟T细胞其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附。又名绵羊红细胞（SRBC）受体。E-玫瑰花T第四十一页，共六十页，2022年，8月28日CD154Ag11TcellBcellCD4022B7CD28效应效应表达：活化的CD4+T细胞配体:APC表面CD40分子作用：结合CD40，使APC活化，继而使T细胞活化；与B细胞的CD40结合，促使B细胞活化，增殖；5、CD40配体（CD40L，CD154）第四十二页，共六十页，2022年，8月28日6、LFA-1和ICAM-1LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)(CD11a/CD18)---整合素家族成员介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。第四十三页，共六十页，2022年，8月28日四、丝裂原结合分子

丝裂原与其受体结合可使静止状态下的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞;植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA）是最常用的T细胞丝裂原。无特异性，可以多克隆地激活T细胞。BBTTTTT刀豆蛋白ATTTTT第四十四页，共六十页，2022年，8月28日第三节T淋巴细胞亚群按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞；按表达TCR类型不同：T和T细胞；按CD分子不同：CD4+T和CD8＋T细胞；按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Tr)；第四十五页，共六十页，2022年，8月28日一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞（一）初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟Ｔ细胞，存活期短，高表达CD45RA和L-选择素（CD62L）。主要功能：识别抗原，参与淋巴细胞再循环。（二）效应T细胞：抗原刺激后活化的T细胞。

表达高水平的高亲和力IL-2R和CD45RO。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。第四十六页，共六十页，2022年，8月28日（三）记忆性T细胞：抗原（初次）机体初始T细胞活化------

效应T细胞(大部分，短寿命)记忆T细胞(小部分，长寿命)，参与再次免疫应答表面标志：

记忆T细胞---CD45RO分子初始T细胞---CD45RA分子一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞第四十七页，共六十页，2022年，8月28日二、T细胞和T细胞

根据TCR的组成进行分类：

型T细胞：CD4-CD8-

主要分布皮肤与粘膜淋巴组织，进化较“原始”，不受MHC限制，占不足5%。型T细胞：主要分布血液和二级淋巴器官，进化较“现代”，具有MHC限制，95%以上。两者比较：p103，表10-1第四十八页，共六十页，2022年，8月28日三、CD4+T细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞：主要为Th细胞亚群，占60％～65％识别抗原受MHC-Ⅱ类分子的限制CD8＋T细胞：主要为CTL细胞亚群，占30％～35％识别抗原受MHC-I类分子的限制第四十九页，共六十页，2022年，8月28日

（一）Th细胞根据分泌的细胞因子，初始CD4＋T细胞分为三类效应细胞：Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10Th1和Th2分别在细胞和体液免疫应答中发挥作用Th17：分泌IL-17参与固有免疫和炎症反应四、Th、CTL和Treg细胞第五十页，共六十页，2022年，8月28日四、Th、CTL和Treg细胞

（二）CTL（Tc）细胞主要指CD8+TCR细胞，根据分泌的细胞因子可以分为Tc1：分泌IL-2、IFN-γTc2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10主要是发挥细胞毒效应。第五十一页，共六十页，2022年，8月28日

（三）调节性T细胞（Treg）表型：CD4＋CD25＋Foxp3+作用：免疫应答的负调节及自身免疫耐受分类：自然调节性T细胞（nTreg）：适应调节性T细胞或诱导性调节性T细胞（iTreg）其他调节性T细胞四、Th、CTL和Treg细胞第五十二页，共六十页，2022年，8月28日自然调节性T细胞（nTreg）适应调节性T细胞（iTreg）来源：直接来自胸腺外周由TGF诱导产生表型：CD4＋CD25＋Foxp3+CD4＋CD25＋Foxp3+

作用：直接接触，TGFb、IL-10等分泌细胞因子，直接接触其他调节性T细胞CD8+T细胞Th1等四、Th、CTL和Treg细胞第五十三页，共六十页，2022年，8月28日第四节T淋巴细胞的功能一、CD4+

辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能（一）CD4+Th细胞的亚群初始CD4＋T细胞Th0Th1、Th2和Th3。Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。Th3：分泌TGF-β。Th17：分泌IL-17。第五十四页，共六十页，2022年，8月28日一、CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）的功能Th1+IL-12IL-2+IL-4IL-2IFN-gIL-4IL-10抑制细胞免疫体液免疫Th0Th2

Th细胞的分化（二）CD4+Th细胞的分化调节TH1细胞特点:分泌IL-2、IFN-γTH2细胞

特点:分泌IL-4、5、10、13。局部微环境中的细胞因子是调控Th0、Th1、Th2分化的关键因素：影响免疫应答的类型影响