免疫耐受自身免疫病

免疫耐受自身免疫病第一页，共八十六页，2022年，8月28日“如果我有一千万，我就能买一栋房子。我有一千万吗？没有。所以我仍然没有房子。如果我有翅膀，我就能飞。我有翅膀吗？没有。所以我也没办法飞。如果把整个太平洋的水倒出，也浇不熄我对你爱情的火焰。整个太平洋的水全部倒得出吗？不行。所以我并不爱你。”——轻舞飞扬第二页，共八十六页，2022年，8月28日内容免疫耐受自身免疫病第三页，共八十六页，2022年，8月28日学习目标描述免疫耐受的概念比较T、B细胞的中枢耐受和外周耐受列表总结影响免疫耐受的因素描述自身免疫病的定义，比较自身免疫与自身免疫病概念上的区别指出常见的自身免疫病的相关自身抗体举例说明自身免疫病发生的相关因素简述自身免疫病治疗原则第四页，共八十六页，2022年，8月28日诱导免疫耐受形成的最佳时期胚胎期幼年期青年期成年期老年期第五页，共八十六页，2022年，8月28日免疫耐受免疫耐受发生的机制免疫耐受的概念、历史影响免疫耐受的因素第六页，共八十六页，2022年，8月28日正性免疫应答负性免疫应答免疫耐受vs免疫抑制第七页，共八十六页，2022年，8月28日Centraltolerance中枢耐受Peripheraltolerance外周耐受1.自身免疫耐受的机制第八页，共八十六页，2022年，8月28日T细胞耐受T细胞中枢耐受阴性选择调节性T细胞第九页，共八十六页，2022年，8月28日第十页，共八十六页，2022年，8月28日T细胞外周耐受1.克隆忽视

ignorance2.克隆无能

anergy3.克隆删除

deletion

4.抑制性T细胞

suppression第十一页，共八十六页，2022年，8月28日第一信号不足。“常规细胞”一般不表达高水平MHC分子；生理屏障。1.克隆忽视ignorance(functionalunresponsiveness)第十二页，共八十六页，2022年，8月28日免疫隔离区immunologicallyprivilegedsitesBrain脑,eye眼,testis睾丸,uterus(fetus)胎儿生理屏障第十三页，共八十六页，2022年，8月28日交感性眼炎布莱叶点字法的发明者第十四页，共八十六页，2022年，8月28日缺少第2信号“常规细胞”不表达共刺激分子2.克隆无能Anergy

(functionalunresponsiveness)第十五页，共八十六页，2022年，8月28日activation-inducedcelldeath（AICD,活化诱导的细胞死亡）持续的抗原刺激3.克隆删除Deletion

(celldeath)第十六页，共八十六页，2022年，8月28日4.调节T细胞的抑制作用

SuppressionbyTreg第十七页，共八十六页，2022年，8月28日1.B细胞的阴性选择2.B细胞的受体编辑B细胞中枢耐受B细胞耐受第十八页，共八十六页，2022年，8月28日1.骨髓中非成熟B细胞的阴性选择多价的自身抗原非成熟的B细胞B细胞凋亡第十九页，共八十六页，2022年，8月28日非成熟的B细胞识别自身抗原后被诱导重新启动基因重排的受体编辑过程，从而改变BCR的特异性。2.B细胞受体编辑第二十页，共八十六页，2022年，8月28日ThBNohelp缺乏TH细胞的辅助NoresponseB细胞外周耐受第二十一页，共八十六页，2022年，8月28日BTB中枢耐受外周耐受阴性选择（克隆删除）克隆忽视克隆无能克隆删除Treg缺乏TH细胞辅助免疫耐受T阴性选择（克隆删除）受体编辑Treg第二十二页，共八十六页，2022年，8月28日2.概念、历史第二十三页，共八十六页，2022年，8月28日免疫耐受机体免疫系统在接受某种抗原刺激后的特异性免疫无应答或低应答。耐受原

（Tolerogen）

自身耐受（Self-tolerance）第二十四页，共八十六页，2022年，8月28日Owen,1945天然免疫耐受共用胎盘的异卵双生小牛出生后能相互接受对方输血第二十五页，共八十六页，2022年，8月28日Medawar,1953诱导的免疫耐受第二十六页，共八十六页，2022年，8月28日3.影响免疫耐受的机制抗原因素、宿主因素第二十七页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-抗原利于应答利于耐受物理状态持续时间进入机体的途径

抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子可溶性、非聚合、小分子大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈第二十八页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-抗原利于应答利于耐受物理状态持续时间进入机体的途径

抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈短时间存在持续存在短时间存在持续存在第二十九页，共八十六页，2022年，8月28日activation-inducedcelldeath（AICD,活化诱导的细胞死亡）持续的抗原刺激第三十页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-抗原利于应答利于耐受物理状态持续时间进入机体的途径

抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈短时间存在可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持续存在皮下或肌肉口服或静脉内皮下或肌肉口服或静脉内第三十一页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-抗原利于应答利于耐受物理状态持续时间进入机体的途径

抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈短时间存在皮下或肌肉可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持续存在口服或静脉内合适的剂量高带或低带耐受高剂量低剂量第三十二页，共八十六页，2022年，8月28日抗原的剂量过高或过低抗原都有诱导suppressorTcells(RegulatoryTcells)suppressivecytokines,suchasTGF-βandIL-10.第三十三页，共八十六页，2022年，8月28日T细胞及B细胞耐受特点T细胞易于诱导（抗原10ug），耐受持续时间长；B细胞耐受诱导需要较大剂量抗原（1-10mg），耐受持续时间短。第三十四页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-抗原利于应答利于耐受物理状态持续时间进入机体的途径

抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈短时间存在皮下或肌肉可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈持续存在口服或静脉内合适的剂量高带或低带耐受第三十五页，共八十六页，2022年，8月28日影响免疫耐受的机制-宿主利于应答利于耐受动物的年龄细胞的分化状态成年成熟的细胞新生或胚胎期相对未分化的细胞；胸腺中的T细胞第三十六页，共八十六页，2022年，8月28日诱导免疫耐受形成的最佳时期胚胎期幼年期青年期成年期老年期第三十七页，共八十六页，2022年，8月28日自身免疫病概念典型疾病发病相关因素治疗原则第三十八页，共八十六页，2022年，8月28日轻舞飞扬，女，20岁。由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为Goodpasture综合征多发性硬化（multiplesclerosis）重症肌无力（myastheniagravis）类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）98.33%第三十九页，共八十六页，2022年，8月28日1.概念、分类第四十页，共八十六页，2022年，8月28日自身免疫&自身免疫病病

自身免疫autoimmunity机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏性淋巴细胞的现象。天然免疫现象自身免疫病AutoimmuneDisease,AID自身免疫出现异常，自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞攻击自身的细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍所引起的一大类疾病。第四十一页，共八十六页，2022年，8月28日自身免疫病发病率？InAmerica,approximately50millionAmericans,20percentofthepopulationoroneinfivepeople,sufferfromautoimmunediseases.Womenaremorelikelythanmentobeaffected;someestimatessaythat75percentofthoseaffected-some30millionpeople-arewomen.根据九十年代上海市的调查，风湿病中的系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎三种自身免疫性疾病，发病率分别为0.1%、4～5％和13％。如果把数以百计的其它自身免疫病都算在内（如内分泌科的I型糖尿病和桥本甲状腺炎、皮肤科的寻常牛皮癣、神经科的多发性硬化和重症肌无力、消化科的慢性活动性肝炎和乳糜泻、呼吸科的结节病、眼科的葡萄膜炎、口腔科的干燥综合征、骨科的强直性脊柱炎），4～5个人中就有一个患者，发病率非常高。第四十二页，共八十六页，2022年，8月28日分类（1）：系统性&器官特异性第四十三页，共八十六页，2022年，8月28日分类（2）：自发性&继发性继发性自身免疫病如眼外伤后交感性眼炎，外伤后睾丸炎所致男性不育症等。第四十四页，共八十六页，2022年，8月28日典型疾病第四十五页，共八十六页，2022年，8月28日抗甲状腺微粒体抗体抗甲状腺球蛋白桥本甲状腺炎Hashimoto’sthyroiditisSymptoms:甲减：疲乏、嗜睡、怕冷、记忆力差、智力减退、皮肤苍白并发凉干燥粗厚、食欲不振而体重增加等

女性:男性20:1HashimotoHakaru

第四十六页，共八十六页，2022年，8月28日TSH(ThyroidStimulatingHormone)促甲状腺激素毒性弥漫性甲状腺肿Grave’sdisease抗TSH受体的抗体第四十七页，共八十六页，2022年，8月28日重症肌无力

myastheniagravis抗ACH受体的抗体第四十八页，共八十六页，2022年，8月28日寻常天疱疮

pemphigusvulgaris抗细胞间连接自身抗体介导发病率：0.04％IFT:表皮棘细胞间IgG和/或C3沉积，血清中有抗天疱疮抗体（抗桥粒芯糖蛋白3抗体）第四十九页，共八十六页，2022年，8月28日肺出血-肾炎综合征Goodpasture’ssyndrome抗细胞外基质的自身抗体介导Anti-GBMantibody（抗IV型胶原链NC1区）inblood第五十页，共八十六页，2022年，8月28日类风湿性关节炎

Rheumatoidarthritis,RA中国发病率:0.3-0.45%实验室检查:类风湿因子(RF)：一种抗变性IgG的自身抗体，通常为IgM类抗CCP抗体(抗环瓜氨酸多肽抗体)：特异性高

/rheumatoid.htm第五十一页，共八十六页，2022年，8月28日鹅颈征关节炎

/rheumatoid.htm天鹅颈钮扣花掌指关节向尺侧偏斜第五十二页，共八十六页，2022年，8月28日关节滑膜显示大量HLA-DR阳性细胞关节滑膜腔显示HLAII阳性细胞（绿色）以及CD4+T细胞（橙色）第五十三页，共八十六页，2022年，8月28日类风湿结节第五十四页，共八十六页，2022年，8月28日系统性红斑狼疮

Systemiclupuserythematosis(SLE)发病率:0.075%,1,000,000inChina临床表现：第五十五页，共八十六页，2022年，8月28日SLE临床表现器官症状肌肉骨骼关节炎，肌痛，腱鞘炎皮肤皮疹，光过敏，口腔溃疡肾脏肾炎，蛋白尿血液系统溶血性贫血，血小板减少肺胸膜炎中枢神经系统癫痫、精神病心脏心包炎，心内膜炎血管复发性流产，血栓形成，血管炎第五十六页，共八十六页，2022年，8月28日ButterflyRash蝴蝶斑

第五十七页，共八十六页，2022年，8月28日抗核抗体ANAAntinuclearantibodiesAntibodytods-DNA,ss-DNA,RNP,Sm,Histones,SSA,SSB,etal.ds-DNA是SLE标志性抗体之一，多出现在SLE活动期，量与活动性密切相关。第五十八页，共八十六页，2022年，8月28日典型病例-小结桥本甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺肿Grave’sdisease重症肌无力寻常天疱疮肺出血-肾炎综合征Goodpasture’ssyndrome胰岛素依赖型糖尿病IDDM类风湿性关节炎RA系统性红斑狼疮SLEANCA-相关血管炎第五十九页，共八十六页，2022年，8月28日★AIDs的共同特征血液中可测的高效价抗体及自身反应性淋巴细胞组织损伤范围取决于自身抗体/自身反应淋巴细胞所针对的自身抗原的分布格局病情与自身免疫应答的强度密切相关临床上常反复发作，慢性迁延遗传倾向，女性多于男性第六十页，共八十六页，2022年，8月28日25岁女性由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为Goodpasture综合征多发性硬化（multiplesclerosis）重症肌无力（myastheniagravis）类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）98.33%第六十一页，共八十六页，2022年，8月28日3.自身免疫病发生的相关因素免疫隔离部位抗原的释放自身抗原发生改变微生物感染表位扩展免疫调节异常遗传性别,年龄第六十二页，共八十六页，2022年，8月28日2)modificationoftheautoantigen（自身抗原的修饰）生物（微生物感染）、物理（日晒）、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病第六十三页，共八十六页，2022年，8月28日RBC自身免疫性溶血性贫血药物RBC自身抗体

RBC抗原抗体复合物激活补体红细胞膜C9C8C5b67吸附到RBC膜上的小分子药物（如青霉素）可刺激机体产生抗自身RBC抗体第六十四页，共八十六页，2022年，8月28日组织屏障破坏感染APC病原体结合于自身蛋白分子模拟超抗原3)microbesinfection（微生物感染）第六十五页，共八十六页，2022年，8月28日分子模拟，molecularmimicry一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也可以攻击人体的细胞或细胞外成分引起自身免疫病Coxsackievirus引发糖尿病链球菌感染后急性肾小球肾炎和风湿性心脏病第六十六页，共八十六页，2022年，8月28日PolyclonalactivationofautoreactiveTcells多克隆激活自身反应性T细胞超抗原Superantigen第六十七页，共八十六页，2022年，8月28日4)免疫调节异常IDDM患者的胰岛细胞、Grave’s病患者甲状腺上皮细胞、原发性胆汁性肝硬化患者的胆管上皮细胞，MHCII类分子表达异常。B7协同刺激因子的异常表达也能打破自身抗原的免疫忽视（免疫无能）。第六十八页，共八十六页，2022年，8月28日5)epitopespread（表位扩展）优势表位与隐蔽表位优势表位：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位表位扩展机体免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可能对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化和IDDM患者都观察到表位扩展。第六十九页，共八十六页，2022年，8月28日机体免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，使自身抗原不断受到新的攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。第七十页，共八十六页，2022年，8月28日6)AIDsusceptibility（遗传易感性）

遗传因素Twinstudies(糖尿病:20%同卵双生vs.5%异卵双生)FamilystudiesMHC基因型HLAgenotyping第七十一页，共八十六页，2022年，8月28日AssociationbetweenHLAandsusceptibilitytoautoimmunedisease强直性脊柱炎第七十二页，共八十六页，2022年，8月28日一些非MHC基因也和自身免疫病有关。如CTLA-4的一种等位基因编码的CTLA-4的活性下降，携带这样等位基因的个体有发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化的倾向；补体成份C1q和/或C4基因缺陷的个体易发生SLE；Fas和FasL基因缺陷的个体易发生AIDs。第七十三页，共八十六页，2022年，8月28日7)Genderandage（性别，年龄）年龄第七十四页，共八十六页，2022年，8月28日Female:MaleRatios

inAutoimmuneDiseasesHashimoto'sdisease/hypothyroiditis20:1Systemiclupuserythematosus,SLE9:1Sjogren'ssyndrome9:1Antiphospholipidsyndrome9:1Primarybiliarycirrhosis9:1Mixedconnectivetissuedisease8:1Chronicactivehepatitis8:1Graves'disease/hyperthyroiditis7:1Rheumatoidarthritis4:1Scleroderma3:1Myastheniag