chpt03分子拆开北极熊校园

Chapter3.分子的拆开§1.骨架形成优先 有机物的合成中,常涉及骨架和官能团的变化.

则在设计反应时,应该首先考虑骨架变化还是官能团变化呢?

骨架支撑分子的整体“骨骼” 官能团决定化合物性质“筋皮肉”

“筋皮肉”必须附着于“骨骼”之上,所以要优先考虑骨架的形成.

分析:

较小的碎片(fragment),可能的原料碎片“骨架”“碎片(fragments)骨架”通过C-CorC-杂原子成键构成“骨架”?(思路应该相反)

同时,要考虑官能团的变化:

反应中离不开官能团的变化所以,在骨架形成中,要同时考虑FG的变化.

例如: RX+RXR-R “碎片”要有-X原子存在Na

又如,醛的缩合中:

RCH2CHO+RCH2CHORCH2CH(OH)CH2RCHO

“碎片”分子之中,要同时含有羰基(-C=O)和a-H.

以上碎片分子中的–X,-C=O和a-H,均属于官能团.所以,在考虑骨架形成时,必须同时考虑FG的变化.§2分子的拆开法和注意点 “拆”的目的“合”.

会“合”才会“拆”

“合”要求我们掌握坚实的有机化学合成基础.OH-1.在不同部位拆开分子的比较 要选择最合理的“拆”“合”路线

例1.

二甲基环己基甲醇合成路线设计

在a处拆开:+a

在b处拆开:

尽管a,b法都合理,但b法(一步)比a法(三步)简单,所以选择b法!

例2.3,4-甲二氧苯基苄基甲酮 的合成路线设计

在a处拆开:

比较活泼型:

酰氯>烷基溴 甲二氧苯>苯

结论:b法优于a法OO烷基溴苯

在b处拆开:酰氯活化的甲二氧苯2.要全面考虑问题 目的:除优化反应步骤,减少or避免副反应

例如,Willianmson法合成

异丙基正丁醚.

两种拆分部位:

比较: a法:醇钠(碱性)卤代烷脱HX烯烃(副产物)

且20卤代烷>10卤代烷,所以不宜采用.

a法:

只有10卤代烷,可减少烯烃形成所以采用之.

例如,

注意频哪醇重排的结构变化特点,才能解决下例化合物的合成:

产物为双环烷基酮,所以考虑是从频哪醇重排而得.3.在回推适当阶段将分子拆开

回推历经:TM=>前体(并非原料)=>分子碎片 ∴要在回推到前体时(适当阶段),再拆开:+

以下各节讨论各种化合物的拆开.§3醇的拆开 醇属于重要有机合成原料.它的拆开方法有许多:§4b-羟基羰基化合物和a,b-不饱和羰基化合物的拆开1.b-羟基羰基化合物的拆开

羟醛缩合

b-羟基羰基化合物 羟醛缩合:具有a-H的醛or酮稀酸or稀碱催化 b-羟基醛or酮 酸催化的羟醛缩合反应机理:b-位得到b-羟基酮产物

醛+酮缩合:

醛:提供羰基C=O

酮:提供a-H

例:相当于酮的a-H-C

断裂后加成到醛的C=O基上.TM4-羟基戊酮-2收率只有25%.∵乙醛和丙酮还会发生自身缩合.>C=Oa-H

拆开b-羟基物,要注意分子形成前后的结构变化:

所以,可有以下拆分法(在a-b碳之间拆分):2009.9.172.a,b–不饱和醛or酮的拆开

b-羟基醛or酮易脱水得到a,b-不饱和醛or酮.

原因:(1)b-羟基化合物仍具有活泼的a-H(2)形成a,b-不饱和化合物后,具有p-p共轭,-C=C-C=O,分子结构更加稳定.

因此,可将a,b-不饱和化合物在-C=C-处断开 形成C=O和CH2:

为达到如此拆开的目的,可采用以下各种方法:(1)分子内的羟醛缩合法

酸or碱催化分子内强醛缩合脱水环状a,b–不饱和酮尤其可应用于5员和6员环酮的制备.

下例中,左右两端的a,b-不饱和环酮和

b-羟基环酮均可用中间化合物分子内的缩合来制备:脱水

醛酮缩合的产物,取决于反应条件:温和/碱性醇(b-羟基物)剧烈/酸性or碱性烯酮结构(a,b-不饱和物)醇(b-羟基物)烯酮(a,b-不饱和物)(2)克莱森–史密特(Claisen-Schmidt)反应

克莱森–史密特

反应:

强碱(NaOHorKOH)aq中芳醛+含2个a-H的脂肪醛or酮缩合脱水a,b–不饱和醛or酮(含有芳环的化合物).

酮中,与>C=O相连的a-H反应活性: -CH3(端基)>-CH2-.

∴-CH3(端基)

优先缩合脱水形成产物:(3)亚甲基化合物的反应 具丙二酸(HOOC-CH2-COOH)结构的亚甲基化合物 在温和/碱性条件下 也可与芳醛缩合(包括脱水

+脱羧):(4)其它活化a-H的方法 除羰基(>C=O)外,尚有其它与a-H相连的基团,也可将其活化:§51,3-二羰基化合物的拆开

1,3-二羰基化合物的主要制备方法:

克莱森缩合(ClaisenCondensation):

碱性催化剂(醇钠,三苯基甲基钠….)

酯(酰化剂)+具活泼H的化合物活泼H被酯的酰基置换产物

反应类型有:1.相同酯间的缩合结构分析:2.(双)酯分子内的缩合

迪克曼(Dieckman)缩合or环化:

碱催化二元酯分子内酯间缩合(Claisencondensation)5元or6元环的b-酮酸酯:

迪克曼(Dieckman)缩合时,是a-亚甲基(CH2),而不是a-次甲基(CH)中的H,被酰基取代:3.不同酯间缩合

A酯和B酯

若A,B均具有可反应的a-H则缩合产生4种产物: A-A,B-B,A-B,B-A

副产物太多没有合成意义.若只是A具有的活泼的a-H,而活泼的B酯无a-Hor其a-H活性差则产生2种产物: A-A,A-BorB-A

且以其一为主反应制备意义大!例1.B:无a-HA:自身缩合a是主要途径!作业:

分析为何a是主要途径?例2.aba

途径可行,而

b途径不可行.∵PhBr参与的亲核取代反应,需要特殊的反应条件.作业:什么条件?例3.

性质:

a-乙基草酰酯受热脱CO(脱羰基)

此特性在有机合成中,用途很大:

可用于制备系列丙二酸酯类衍生物(注:

此类产物不能由丙二酸酯的烃化得到):4.酮-酮缩合

许多酮用酯酰化

b-二酮或b-酮醛。▲

CH3COCH2R型的酮中，a-甲基可被甲酸酯外的所有酯,优先酰化(▲

甲酸酯则主要酰化a-亚甲基(-CH2-).

因产物本身可在碱性介质中烯醇化生成稳定的烯醇离子A:A

而不会产生,因反应物的a-C上无H原子.

又如,天然白屈菜酸,它可按下法拆开:

合成法如下(丙酮虽不与草酸缩合,但却可与草酸二乙酯发生克莱森缩合):76%-79%

相对稳定的负离子片段可指导进行切断：

各种甲基酮+甲酸酯+醇钠酰化: ☆理应形成b-酮醛 ☆但与a-羟亚甲基酮成互变异构并 几乎完全以后一种式存在：不稳定

稳定b-酮醛a-羟亚甲基酮例1.3-甲基色酮例2.2-苯基色酮5.酯与腈的缩合

酯+腈缩合b-酮腈: ∵

乙酰乙酸乙酯×苯基化×a-苯基乙酰乙酸乙酯

∴上述方法在合成上有价值.

a-苯基乙酰乙腈水解甲基苄基甲酮

:

碳酸二乙酯+腈缩合生成a-氰酯:

对较高级的酯腈采用本法可得高收率产物:§61,5-二羰基化合物的拆开1.迈克尔(Michael)加成 迈克尔(Michael)加成(也称迈克尔反应):含有活性氢化合物在a,b-不饱和羰基化合物上进行共轭加成.

是合成1，5-二羰基化合物的重要反应.

可用如下通式表示:2009.9.24合成条件:

碱性催化剂:

胺（最常用哌啶）、醇钠、氢氧化钠、三苯基甲钠等…

提供活泼氢的化合物:

丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙

酸乙酯、一元羧酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等带有羰基、氰基、硝基、砜基的化合物.

a,b-不饱和羰基化合物:

a,b-不饱和醛、酮酯、酰胺,a,b-不饱和的腈、硝基物、砜等.

实际上,反应是利用了a,b-不饱和羰基化合物作为亲电试剂来扩大先前介绍的用进攻羰基的方法使烯醇负离子与另一羰基化合物结合起来.

下列Michael加成机理,可帮助记忆:

可看出,该反应制得1，5-二羰基化合物. ∴可对任何此类化合物的两个中间键之一进行切断:

有时,两种切断中只有一种是可能的.

例如,的合成:

如此拆分,是因为: ①它给出一个稳定的负离子； ②两种原料都可方便地制备。 必要时,要在两种反应机理中,选择合理切断.

例如:有两种拆分方法:CN a和b两条路线都可取,且都返回到相同的3种原料.

但a法用了稳定负离子的迈克尔反应,所以更可取。

又如,的合成设计:

合成方法

:

再如,的合成设计:2.曼尼希(Mannich)反应

实例:

苯甲醛

1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯:

甲醛+酮,也有反应:

但:

甲醛活性高碱催化聚合+其他副反应导致烯酮产率

!!

改进:

甲醛+胺+丙酮先形成曼尼希碱(Mannichbase):

曼尼希碱受热分解烯酮随即用于迈克尔反应.

概念:

曼尼希(Mannich)反应:

含活泼氢原子化合物+甲醛+脂肪族20胺,10胺or氨缩合.

反应结果:活泼H被取代or未被取代的氨甲基置换.

含活泼H的化合物:

酮(研究最多),醛,酸和酯,酚,乙炔的一取代衍生物,硝基烷……

曼尼希反应中的胺:

通常用20胺:

(作业:

用10胺or氨什么副产物???副产物的分子结构???)

不对称酮:缩合主要发生在取代程度高的a

位:§7a-羟基羰基化合物的拆开

(1,2-二氧代化合物的拆开)1.a–羟基酸的拆开(1)基本方法 迄今,讨论的所有切断,都是有合理原料分子or基团(在适当位置上,借助官能团来稳定的负离子和正离子)

但是:

其中-COOH,是不稳定的基团找不到可直接利用的原料.

实际上，这个基团,是一普通的试剂——一碳负离子可用氰根

+酮加成物水解

目标产物.

见下例:

所以,最好方法是

:

醛+CN-

腈化物碱性or酸性水溶液共沸水解a-羟基酸.

例如:

实例:拆分:RCOOHHOHH3O+orOH-boilinga-羟基酸

合成:又如,合成:

拆分:合成:(2)应用于氨基酸的合成

a-羟基酸合成方法改变得氨基酸. NH3

存在醛+氰化物生产a-氨基腈:

实际上，被氰离子所捕获的是亚胺中间体：(3)苯偶姻(Benzoin)的合成

苯偶姻缩合(BenzoinCondensation):2个苯甲醛CN－催化二苯基－a－羟基酮:(1)NaCN(2)H2O+EtOH

反应机理:

a－羟基腈的a-C上脱氢负碳离子再与另一苯甲醛分子亲核加成碱性脱腈产物(a－羟基酮):

例如,的合成,可用到苯偶姻缩合:2.a–羟基酮的拆开(1)a-羟基酮的合成反应 所以,它们可用如下方法拆分:

例1

例2

例33.1,2-二醇的拆开

(1)1,2-二醇最佳制备方法:烯烃氧化法 用OsO4

或KMnO4

氧化(羟化)烯烃.

所需烯烃,可从Wittig反应制得.

邻二叔醇的拆开（FGR表示官能团移去）:Wittig反应Wittig反应

磷叶立德(phosphorousylide,内磷盐,Ph3P+=C－HRR’),用于双键的形成.

制法:

Ph3P+>CH+X－Ph3P+-CHX－－碱 Ph3P+－CH+＜

Ph3P=C<

phosphorousylide

用法:Phosphorousylide+羰基物亲核加成烯烃:

应用实例:

拆分:

合成:

-Ph注意:

这种羟基化反应对双键是顺式加成(2)对称邻二醇制备:游离基法 用自由基反应对称邻二醇:OOHHOMg-Hg ∴对称的邻二叔醇可拆分成两个酮分子.

机理:

邻二叔醇重排(Pinacolrearrangement):OHHOH+OH2+HO-H2OHO+HO+H++HOO

例如,

叔烷基酮可用邻二叔醇重排制备:拆分:合成:∵此邻二叔醇是对称结构∴只有1种产物形成.

羰基还原成键

:

双酯分子内反应(酮醇缩合)也产生1,2-二氧化碳架：二甲苯

例如:

制备

切断酮醇缩合产物,表明

TM由Diels-Alder反应制得：

实际合成:§81,4-和1,6–二羰基物的拆开1.1,4-二羰基化合物的拆开 丙酮基丙酮最简单的1，4-二酮 由下法来拆开1，4-二酮：

合成：提供a-H原子提供a-X原子-+

在

分子中:提供a-H原子提供a-X原子后半部

酮

的

a-氢原子

可被Cl－或

Br－

取代形成

一卤、二卤或三卤化合物。反应可酸or碱催化

酸催化

:可分出一卤代、二卤代

and三卤代物;

碱催化:则分离出

三卤代丙酮衍生物

卤仿说明引入卤原子

增加同碳上剩余氢原子的酸性.设计2-乙酰基-3-甲基-4-氧代戊酸乙酯合成路线：

可用于合成下列化合物:

结构相近

似乎可进行如下切断:

但:

环己酮

+溴乙酸乙酯－甲醇钠

却得

a,b

-

环氧酸酯

:无法复原所以,本法不得当.原因:

溴乙酸乙酯a–H酸性>环己酮a–H酸性,故

被甲氧负离子作用溴乙酸乙酯负离子作为亲核试剂进攻环己酮上羰基的碳原子.其机理为:+改变策略:

酮胺形成烯胺扮演亲核试剂:机理:

如此,通过下列反应,可得到目标化合物:

注意:

烯胺进攻具有活性a-H的羰基卤代物,

而不是进攻羰基本身.

再如,合成:

如前所述,可从a,b-不饱和酮入手得到1,4-二酮.

因此,必须用到上述方法： 而实际上,此化合物是通过下列路线合成的:2.g-羟基羰基化合物的拆开 例如,下列分子的拆开:

此处,可再次用烯胺合成烯醇:

此类型反应,相当重要.例如,下列化合物的拆开:-

但实际合成时，后面两个试剂结合,并不产生原定的目标化合物(而生成的是一个内酯):

此内酯非常有用。如制备5-溴代-2-戊酮，按官能团转化的方式：

在合成时，用CO2Et作为致活基生成一个内酯水解脱羧溴化:

同理,可方便制得下列化合物:

拆开:合成:3. 1，6-二羰基化合物的拆开

1)利用环己烯断键成二酮

下列的“切断”显然是“不合理的切断” “切断”

=将两个羰基连接起来:

这样的断裂,可用臭氧或它的等价物来氧化完成。 因:Diels-Alder反应制得环己烯衍生物.

所以:较易制取各类1,6-二羰基化合物:

在Diels-Alder反应中,顺丁烯二酸酐是最好的试剂：

逆合成分析中也可切断某个官能团的结合返到1,6-二羰基化合物再用上述方法继续逆合成:+

拆成如此两个分子:首先选取a,b-不饱和醛后部的Diels-Alder反应是异戊二烯的二聚反应生成天然存在的萜烯.现在，我们必须打开一个双键，而把另一个留下来(利用环氧化反应):

注意:

要求缩合条件尽量温和. ∵只想得到3个可能的烯醇中的最稳定者(来自醛).NaIO4

双键开裂or缩合:反应的确切条件不能预言 但以上两种情况中,两个官能团有足够的差别,因而控制是可能的.

2)Birch反应 制环己二烯化合物的一个方法,与1,6-二羰基化合物的合成有关:

是苯环的部分还原使用伯奇(BirchA.J.)还原法

伯奇(BirchA.J.)还原法:

用钠或锂液氨or胺溶液中还原芳香环苯及其衍生物生成共轭的环己二烯化合物.

反应特点:

吸电子取代基留在饱和碳上,而供电子取代基则留在不饱和碳上:例:拆分:

合成：注意:

臭氧化:电子最丰富的双键首先断裂

§9内酯的合成 本节讨论内酯的合成例

1.

合成辅酶

A

中间体：分析:

打开内酯揭示目标物的反应原料:

结论:

该TM

为:1,3-二氧代物+羧基碳负离子-COOH

合成:

为防止

Cannizzaro

反应，必须用弱碱。 羟基化合物

A

不被分离，而能自动闭环：作业:

举例说明Cannizzaro反应机理和注意事项.例

2

合成香松烷的中间体：

分析:

内酯拆开=>

揭示TM碎片具有1,5-二氧代骨架=>FGI=>1,5-二羰基物:合成:

用致活基团控制

Michael

反应 采用:双酯基连在同一碳上活化碳上的氢：例

3.

合成Woodward

在四环素制备中的中间体:

依次:断内酯=>

官能团互换：

所得中间体包括:1,4-，1,5-

和1,6-二羰基等骨架有多种可能的切断,总结如下: Woodward尝试了上述所有途径,都成功了.

最后,采用a+c路线(最后一步中,羟基酸不用分离):

前面介绍了含氧化合物的切断和合成.

以下为两例对称性在合成中的应用:例4

合成下面化合物： 若不考虑相隔较远的且不起作用的成键，可将其视为1，3-二氧代的化合物来切断:

在此要注意对称性:烯丙位双键切断可保持对称性