免疫学个人-18果蝇

果蝇姚碧琦

目录CONTENTS01果蝇简介02研究历史03现代研究01果蝇简介01果蝇简介

果蝇科果蝇属昆虫。约1,000种。广泛用作遗传和演化的室内外研究材料，尤其是黑腹果蝇易于培育。其生活史短，在室温下不到两周。黑腹果蝇作为一种常见的模式生物,已经大量使用在遗传学和发育生物学上的研究。

体型较小，身长3~4mm。近似种鉴定困难，主要特征是具有硕大的红大复眼。雌性体长2.5毫米,雄性较之还要小。雄性有深色后肢，可以此来与雌性作区别。01果蝇简介02研究历史02研究历史NO.果蝇的特殊优势生物学层面

长期的研究积累了很多关于果蝇的知识和信息，制备了大量的分布于数以千计的基因中的突变体。果蝇还有很多携带便于遗传操作的表形标记、分子标记或其它标记的特征染色体，这些工具使得进行大规模基因组筛选分离一系列可见或致死表型，甚至可以分离那些只在突变个体的第二或第三代才表现的表型。技术层面

在果蝇研究过程中发展的一些有效技术，现在还是只能应用于果蝇，如：增强子陷阱技术、定点同源重组技术、双组分异位基因表达系统、嵌合体分析技术及基因定点敲除技术等02研究历史动物学家和遗传学家威廉·恩斯特·卡斯特通过对果蝇的种系研究，设法了解多代近亲繁殖的结果和取自其中某一代进行杂交所出现的现象。汤玛斯·亨特·摩尔根开始在实验室内培育果蝇并对它进行系统的研究。黑腹果蝇首次被描述。1830年1901年1910年02研究历史果蝇广泛应用于发育生物学的研究，如胚胎发育(Nusslein-VolhardC，1980)等。研究较多的是神经退行性疾病，包括帕金森病(FeanyMS，2000)、阿尔兹海默病(YeYH，1999)、多聚谷胺酰胺病(SteffanJS，2004)等果蝇的天然免疫Morgan建立染色体理论。20世纪初20世纪初到70年代20世纪70年代后21世纪初21世纪初03现代研究03现代研究神经退行性疾病01天然免疫0203现代研究1.1阿兹海默症阿尔茨海默症(AD)是一种最常见的痴呆类型的神经退行性疾病，通常发病很晚但是在出现相应的病症后在几年内会引起病人的死亡。全世界有超过350万的人有AD并且超过85岁的人中比率更会达到30%以上。

在AD中检测到许多分子病变，例女β-淀粉样蛋白引起的细胞外淀粉样沉淀斑块(Aβ)，磷酸化的Tau蛋白所引起的神经纤维细胞内缠结(NFT），这两种蛋白被公认为是引起AD的病理原因。其中Aβ是由蛋白酶水解淀粉样前体蛋白(APP)产生的40或者42个氨基酸组成的短肽。神经细胞内溶性Aβ和淀粉样斑块会严重损害神经元突触，并最终导致神经退行性疾病和痴呆的产生。03现代研究1.2果蝇在AD研究中的应用

遗传学研究表明，脊椎动物和非脊椎动物在基本细胞生物学通路上具有显著的保守性。用分子遗传学方法构建的Ga14/UAS系统（Fig.2)可以将脊椎动物的任何基因在果蝇的特定组织和细胞内进行表达。同时，全基因组比较分析揭示了人类和果蝇的基因在组成结构之间有着惊人的相似之处。近70%的人类致病基因在果蝇中都存着同源基因，所以研究者主要将AD病的致病基因插入UAS的下游，构建成转基因果蝇。AD病果蝇模型的构建使得研究人员能够在特定时间、特定组织中过表达AD病易感基因，从而研究相关调控机制，为研究人类AD病的发病机制和治疗方法提供了研究基础。03

金属内稳态的失衡是诱发AD病病变的重要因素。给Aβ42突变型果蝇喂食含铜或锌的补充食物，粗糙眼表型果蝇的寿命会减短，而运动性的缺陷增强。但是如果在食物中补充含这些金属络合物的物质会降低这些表现。Liu等对铁离子和Aβ肽之间的生物物理特殊性进行了深入研究，发现储铁蛋白的敲除没有减少Aβ蛋白的积聚，但有效地抑Aβ42蛋白诱导的毒性.相反，铁的存在会导致Aβ42蛋白聚集过程中的Aβ原纤维结构发生改变，延缓了成熟沉积体的形成。因此，可以看出铁动力学可以对Aβ沉积体形成进行调节，并对Aβ42蛋白是否能产生毒性是至关重要。有研究认为，Aβ42引起的毒性与氧化还原调控有关，由于储铁蛋白的两个亚基，具有很强的抗氧化潜力，可以减少氧化应激损伤果蝇的大脑，所以能够有效地延长Aβ42转基因型果蝇的寿命。体内金属内稳态

记忆丧失被作为一个鉴定Aβ42病理诱发AD病的重要病理标准.研究发现，过量的表皮生长因子受体(EGFR)会加剧己产生Aβ42的果蝇的短期记忆丧失.通过研究EGFR抑制剂(gefitinib和erlotinib)对EGFR过表达导致Aβ42诱发的记忆丧失加剧状况的影响，发现这两种通常用于临床治疗癌症的药物能够防治果蝇中由Aβ42诱发的记忆丧失。另外，上述可影响AD病的药物在双转基因(APPSWE/PSEN)AD病小鼠研究中也被证实具有显著的效果。表皮生长因子受体抑制剂现代研究1.3治疗研究03现代研究

果蝇的体液免疫主要包括抗菌蛋白的产生与调节血淋巴发生凝聚作用、及产生黑色素沉积的级联反应两个方面。

果蝇免疫反应的一个重要特点就是在受到病原微生物侵染或损伤时，脂肪体细胞能快速合成一些抗菌肽（Antibactieralpeptide），又称抗微生物肽（Antimicrobialpeptide）的分子。这些分子分泌到血淋巴后能杀死人侵的病原微生物。

果蝇的气管和上皮细胞等也能产生抗菌肽，而肠细胞和唾腺细胞等则能产生溶菌酶和昆虫防御素等抗菌蛋白。到目前为止，在果蝇基因组中已发现了三十几种编码抗菌蛋白的基因，其中已鉴定的抗菌蛋白有8种。

2.1体液免疫03现代研究2.1体液免疫AntimicrobialPeptideGenecopyCharacteristicofsequenceRegulativepathwayActingobjectAttacinSingle

Glycine-richTollandImd

Gram-negativebacteriaDiptericinSingleGlycine，Proline-lichImd

Gram-negativebacteriaDrosocinSingle

Proline-richImdGram-negativebacteriaDefensinSingle

Cysteine-richTollandImdGram-positivebacteriaCecropinsMultia-helixandβ-tumTollandImdBacteriaandfungalMetchnikowinSingleProline-richTollorImdBacteriaandfungalDrosomycinSingleCysteine-richTollFungalLysozymeMultiCystein-rich——Bacteriaandfungal果蝇体内已发现的抗菌蛋白03现代研究2.2细胞免疫

昆虫具有包括血细胞在内的开放式循环系统，其免疫反应涉及到血细胞的循环。这些血细胞虽然不具有运输氧气的功能，但在昆虫的细胞免疫中起着重要作用。昆虫的细胞免疫反应主要包括以下两个方面:即一方面是通过蛋白酶的裂解而引起的血细胞凝集和黑色素沉积。另一方面是通过噬菌作用和包围作用清除人侵的病原微生物。目前对果蝇的细胞免疫机制的研究还不是十分深入，其主要原因在于:①昆虫个体较小，对血细胞的收集和由血细胞产生的效应分子的鉴定比较困难;②在体外进行血细胞介导的免疫反应较困难;③在体外试验时对血细胞群的分离较困难。03现代研究2.3对病原体的识别果蝇的体液免疫和细胞免疫都涉及到对病原微生物的识别问题,Toll途径和Imd途径的选择性激活也表明，这些信号的级联反应与不同的识别因子有关。目前对果蝇识别病原微生物的机制了解还很少，但都普遍认