现代免疫学基础及进展-超敏反应

路丽明2015－11－30

超敏反应

Hypersensitivity

超敏反应

是指机体接触某些抗原致敏后，再次受到相同抗原刺激时表现出的增高的敏感性或增强的反应性，出现以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常的特异性免疫应答。

超敏反应的分型

Coombs和Gell根据超敏反应机制和临床特点，将超敏反应分为四种类型。Penicillin-inducedhypersensitivereaction参见表15-1Immunologicalhypersensitivityreactions,orallergicreactions,aremediatedbyimmunereactionsthatcausetissuedamage.Fourtypesofallergicreactionaregenerallyrecognized.TypesI-IIIareantibody-mediatedandaredistinguishedbythedifferenttypesofantigenrecognizedandthedifferentclassesofantibodyinvolved.TypeIresponsesaremediatedbylgE,whichinducesmast-cellactivation,whereastypesIIandIllaremediatedbylgG,whichcanengagecomplement-mediatedandphagocyticeffectormechanismstovaryingdegrees,dependingonthesubclassoflgGandthenatureoftheantigeninvolved.TypeIIresponsesaredirectedagainstcellsurfaceormatrixantigens,whereastypeIllresponsesaredirectedagainstsolubleantigens,andthetissuedamageinvolvediscausedbyresponsestriggeredbyimmunecomplexes.AspecialcategoryoftypeIIresponsesinvolveslgGantibodiesagainstcellsurfacereceptorsthatdisruptthenormalfunctionsofthereceptor,eitherbycausinguncontrollableactivationorbyblockingreceptorfunction.TypeIVhypersensitivityreactionsaremediatedbyTcellsandcanbesubdividedintothreegroups.Inthefirstgroup,tissuedamageiscausedbytheactivationofmacrophagesbyTH1cells,whichresultsinaninflammatoryresponse.Inthesecond,damageiscausedbytheactivationbyTH2cellsofinflammatoryresponsesinwhicheosinophilspredominate;inthethird,damageiscauseddirectlybycytotoxicTcells(CTLs).Ⅰ型超敏反应

I型速发型超敏反应又称过敏反应（anaphylaxis）是免疫系统中最为强烈的病理反应之一，从接触抗原到出现临床症状往往只需几秒至几分钟的时间。引发速发型超敏反应的危险因素与遗传（家族史）及个体IgE水平有关。一、发病机制二、常见疾病GeneralmechanismunderlyingatypeIhypersensitivereaction参见图15-1一、发病机制I型超敏反应发生致敏、激发和效应三个阶段。1.抗原（特应性抗原atopicantigen或变应原allergen）2.抗体（IgE）3.IgE与高亲和力IgE受体4.肥大细胞和嗜碱性粒细胞5.肥大细胞活化的信号途径和过敏介质6.病理生理变化（速发相反应immediatereaction和迟发相反应latephasereaction）7.调节性T细胞和Th17细胞在过敏性疾病中的作用8.速发型超敏反应与遗传和环境通过不同途径进入机体的常见变应原

贝类,海鲜毒物叶排泄物

抗原Propertiesofinhaledallergens①本身并没有免疫原性，不能激活免疫反应。但却可与组织蛋白结合而获得免疫原性，成为变应原。②患者均曾经反复多次接触。③与病原微生物不同的是，变应原不能刺激机体发生有效的免疫应答，因而巨噬细胞不能活化，无法分泌Th1相关细胞因子，如IL-12和IL-18。大多数变应原诱导超敏反应都需要T细胞参与，而且变应原长期或反复的刺激会使得CD4+T细胞主要向Th2细胞分化。④变应原的致敏特性与其进入机体的途径有着密切的关系。ModifiedTh2cellsresponse抗体（IgE）Th2细胞可分泌多种细胞因子，其中IL-4能够促进IgE抗体的类别转换，IL-5可以活化嗜酸粒细胞，IL-13能刺激气道上皮细胞分泌更多的粘液，因此大量粘液的产生亦成为此类反应的特征之一。

B细胞产生IgE分子需要来自于Th2细胞两个独立的信号，一个信号由细胞因子IL-4和IL-13与B细胞表面的相应受体结合后提供，信号经跨膜传递后活化Janus家族酪氨酸激酶Jak1和Jak3，最终使得转录因子STAT6发生磷酸化。另一信号是协同刺激信号，由T细胞表面的CD40配体与B细胞表面的CD40分子结合后提供。IL-13AntigenbindingtoIgEonmastcellsleadstoamplificationofIgEproduction（1）引起速发相I型超敏反应；（2）增强B细胞对变应原摄取和提呈；（3）引起迟发相I型超敏反应；（4）正调控FcRI和FcRII的表达。

IgE主要由鼻咽、扁桃体、支气管、胃肠等处黏膜固有层中的浆细胞产生，这些部位也是变应原侵入并引起过敏反应的好发部位。IgE抗体生物活性极高,与肥大细胞、嗜碱粒细胞等效应细胞表面的高亲和力受体结合后能引起一系列效应。

IgE受体（FcR）有两种类型：一类为高亲和力受体，即FcRI，此类受体与Fc稳定结合；另一类为低亲和力受体，称为FcRII，它和IgE结合的亲和力比FcRI低100-1000倍。FcRI还有两个异构体，分别表达于IL-4刺激过的B细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞表面。IgE与高亲和力IgE受体

肥大细胞来源于造血干细胞，主要分布于皮肤、气道和消化道，它的生存和发育因子IL-13，以及Th2相关细胞因子IL-4与IL-9。肥大细胞驱动的过敏反应，主要是抗原诱导肥大细胞表面FcRI受体分子的聚集，引发肥大细胞释放炎性介质的结果。肥大细胞均含有特定的胞质颗粒，其中贮存有炎性介质。介质释放到胞外区称为脱颗粒(degranulation)。

肥大细胞信号途径参见图15-3

多价变应原再次进入机体，与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面IgE结合，使FcRI交联，信号通过链传入细胞内,1.细胞脱颗粒，释放组胺、激肽原酶（可催化激肽、缓激肽形成）等，与即刻或早期相反应有关;2.细胞合成并释放白三烯（LTs)、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子和细胞因子（TNF、IL-4、IL-5）等,与迟发相反应有关。肥大细胞活化的信号途径和过敏介质过敏介质和生物效应预先合成的介质

（储存在分泌颗粒中如组胺和类胰蛋白酶等）新合成的介质

（脂类化合物LTs和细胞因子IL-4、TNF-等）参见图15-4

过敏介质造成的病理生理改变主要包括：毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、粘膜腺体分泌增加、嗜酸性、嗜中性粒细胞的局部趋化。速发相反应(immediatereaction)迟发相反应

(latephasereaction)病理生理变化速发相反应

在速发相的致敏阶段，外源抗原包括变应原或病原体进入机体，被抗原提呈细胞（APC）摄取，被降解成肽段与MHCII类分子结合，递呈到细胞表面供T细胞识别。CD4+T细胞的TCR，识别与MHC分子结合抗原肽而活化，活化后的Th细胞启动抗原特异性细胞和体液免疫应答，促进B细胞产生IgE类抗体。致敏个体产生的IgE分布于全身，在外周组织中通过高亲和力的IgE受体与肥大细胞和嗜碱粒细胞结合。在激发阶段，相同变应原再次进入机体后，与致敏的肥大细胞或嗜碱粒细胞表面IgE抗体特异性结合，使得IgE分子发生交联，触发致敏靶细胞释放多种介质。

迟发相反应

速发型超敏反应后一个比较长的反应过程，在抗原刺激后2-4小时内发生。表现为炎性淋巴细胞的聚积，如：中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和Th2细胞。活化的肥大细胞可释放大量组胺促进Th2淋巴细胞产生IL-5和分泌多种细胞因子，如IL-6和TNF-，其中TNF-能上调白细胞粘附分子(VCAM-1)的表达，使得中性粒细胞和单核细胞进一步浸润。Th17和Treg细胞亚群的分化及其分泌的细胞因子CD4TIL-17A,

IL-17FIL-21,

IL-22TNF-IL-10,

IL-35,TGF-IL-1,IL-6,TGF-TGF-,IL-10Th17TregSTAT3RORtSmad2,3Foxp3APC

抗原致敏CD4T细胞诱导的细胞因子激活的转录因子

分泌的细胞因子调节性T细胞和Th17细胞在过敏性疾病中的作用RegulatoryTcells.RegulatoryTcellsaregeneratedbyselfantigenrecognitioninthethymus(sometimescallednaturalregulatorycells)and(probablytoalesserextent)byantigenrecognitioninperipherallymphoidorgans(calledinducibleoradaptiveregulatorycells).ThedevelopmentandsurvivaloftheseregulatoryTcellsrequireIL-2andthetranscriptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffectorfunctionsofother,self-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.IL-10对超敏反应的调节作用IL-10

抑制细胞激活抑制细胞因子产生

通过增加IgG4合成减少IgE的产生

抑制细胞因子产生抑制表面分子表达抑制DC成熟和提呈功能肥大细胞嗜酸粒细胞B

细胞DC促使Tr1分化和进一步产生IL-10IgEIgG4FcRI

抑制细胞激活抑制细胞因子产生Tr1

细胞IgE*Tr1细胞也可通过分泌IL-10抑制过敏性疾病中的多种细胞

ProposedmodelfortheroleofIL-17A,IL-17F,IL-25(IL-17E)duringallergicinflammation.InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL-17-producingTcells.IL-17A,IL-17FandIL-22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines,therebyaugmentinginflammatoryresponses.Duringchronicinflammation,infiltratedmastcells,eosinophils,basophils,andinjuredstructuralcellsproduceIL-25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction,inparticularIL-5andIL-13byDC-activatedTh2memorycells.(FromWangetal.Cur.Opin.inImmunol.2008,20:697-702)速发型超敏反应与遗传和环境

速发型超敏反应的发生与遗传有着非常密切的关系，常常具有家族遗传性。哮喘的发生具有家族聚集性特点,即阳性哮喘家族史是该疾病发生的一个高危因素;同卵双生的双胞胎共同发生哮喘的比率高于异卵双生的双胞胎；某些编码基因与疾病的发生密切相关；特应性个体IgE的异常表达增高。CandidatesusceptibilitygenesforasthmaSusceptibilitylociidentifiedbygenomescreensforasthma,atopicdermatitis,andotherimmunedisorders.Onlylociwithsignificantlinkagesareindicated.Clusteringofdisease-susceptibilitygenesisfoundfortheMHConchromosome6p21,andalsoinseveralothergenomicregions.Thereisinfactlittleoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandatopicdermatitis,suggestingthatspecificgeneticfactorsareinvolvedinboth.Thereisalsosomeoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandthoseforautoimmunediseases,andbetweenthosefortheinflammatoryskindiseasepsoriasisandatopicdermatitis.AdaptedfromCookson,W.:Nat.Rev.lmmunol.2004,4:978-988.Riskfactorsforthedevelopmentoffoodallergy由IgE介导的常见过敏性疾病

症状常见变应原侵入反应全身性过敏反应

药物、血清、毒素血管(直接注入或迅速吸收)水肿，血管通透性增加，气

管阻塞，循环性虚脱致死风团

昆虫叮咬，过敏试验皮下局部充血，血管通透性增加过敏性鼻炎花粉，尘螨排泄物

吸入鼻粘膜水肿，鼻粘膜刺激支气管哮喘花粉，尘螨排泄物

吸入

支气管收缩，粘液分泌增多，

气道炎症食物过敏

蟹类、牛奶、鸡蛋、口服呕吐、腹泻，瘙痒，荨麻疹，

鱼类、小麦

过敏二、常见疾病

Diagrammaticoverviewofbiochemicaleventsinmast-cellactivationanddegranulation.AllergencrosslinkageofboundIgEresultsinFarIaggregationandactivationofproteintyrosinekinase(PTK).(1)PTKthenphosphorylatesphospholipaseC,whichconvertsphosphatidylinositol-4,5bisphosphate(PIP2)intodiacylglycerol(DAG)andinositoltriphosphate(IP3).(2)DAGactivatesproteinkinaseC(PKC),whichwithCa2+isnecessaryformicrotubularassemblyandthefusionofthegranuleswiththeplasmamembrane.IP3isapotentmobilizerofintracellularCa2+stores.(3)CrosslinkageofFarIalsoactivatesanenzymethatconvertsphosphatidylserine(PS)intophosphatidylethanolamine(PE).Eventually,PEismethylatedtoformphosphatidylcholine(PC)bythephospholipidmethyltransferaseenzymesIandII(PMTIandII).(4)TheaccumulationofPContheexteriorsurfaceoftheplasmamembranecausesanincreaseinmembranefluidityandfacilitatestheformationofCa2+channels.TheresultinginfluxofCa2+activatesphospholipaseA2,whichpromotesthebreakdownofPCintolysophosphatidylcholine(lysoPC)andarachidonicacid.(5)Arachidonicacidisconvertedintopotentmediators:theleukotrienesandprostaglandinD2.(6)FarIcrosslinkagealsoactivatesthemembraneadenylatecyclase,leadingtoatransientincreaseofcAMPwithin15s.AlaterdropincAMPlevelsismediatedbyproteinkinaseandisrequiredfordegranulationtoproceed.(7)cAMP-dependentproteinkinasesarethoughttophosphorylatethegranule-membraneproteins,therebychangingthepermeabilityofthegranulestowaterandCa2+.Theconsequentswellingofthegranulesfacilitatesfusionwiththeplasmamembraneandreleaseofthemediators.过敏性哮喘(Asthma)过敏性哮喘引发急性反应和Th2介导的气道慢性炎症反应Th2血管气道激活的肥大细胞时间吸入性抗原引起的过敏反应发生过程（FEV1：第一秒用力呼气量）荨麻症(Urticaria)MechanismofactionofsomedrugsusedtotreattypeIhypersensitivityⅡ型超敏反应

II型超敏反应也称为细胞毒性超敏反应，指当抗体与特异的细胞或组织表面的抗原结合，通过活化补体系统或其他机制引起靶细胞的损伤。I型超敏反应中是抗原与结合在细胞表面的IgE结合，而II型超敏反应则是血液循环中游离的抗体与细胞表面的抗原结合。

一、发病机制

二、常见疾病抗原

II型超敏反应也称细胞毒性超敏反应，指当抗体与细胞或组织表面的特异性抗原结合，通过活化补体系统或其他机制引起靶细胞的损伤。导致靶细胞被攻击的细胞膜抗原主要包括：同种异型抗原、交叉反应抗原、改变的自身抗原、吸附的半抗原、吸附于细胞膜上的抗原抗体复合物。一、发病机制机体产生了针对自身蛋白的IgG和IgM类自身抗体，与细胞表面抗原结合后活化了补体系统，导致靶细胞破坏。吞噬细胞表面表达抗体Fc片段受体以及补体成分的受体，介导对靶细胞的吞噬破坏作用。由于抗体在组织沉积，可募集中性粒细胞和巨噬细胞至局部，通过表面的Fc受体和补体受体与组织中沉积的抗体结合，导致细胞活化，释放的生物活性产物可引起组织损伤。机体产生的抗体结合正常细胞表面的受体或其他蛋白，影响这些受体和蛋白发挥正常的生理功能，引起的疾病可能并没有实际的组织损伤。抗体细胞和组织损伤机制Effectormechanismsofantibody-mediateddisease.A,Antibodiesopsonizecellsandmayactivatecomplement,generatingcomplementproductsthatalsoopsonizecells,leadingtophagocytosisofthecellsthroughphagocyteFcreceptorsorC3receptors.B,AntibodiesrecruitleukocytesbybindingtoFcreceptorsorbyactivatingcomplementandtherebyreleasingbyproductsthatarechemotacticforleukocytes.C,Antibodiesspecificforcellsurfacereceptorsforhormonesorneurotransmittersmaystimulatetheactivityofthereceptorsevenintheabsenceofthehormone(leftpanel)ormayinhibitbindingoftheneurotransmittertoitsreceptor(rightpanel).TSH,thyroidstimulatinghormone.二、常见疾病

输血反应(Transfusionreaction)ABObloodgroup(a)Structureofterminalsugars,whichconstitutethedistinguishingepitopes,intheA,B,andObloodantigens.(b)ABOgenotypesandcorrespondingphenotypes,agglutinins,andisohemagglutinins.

Developmentoferythroblastosisfetalis(hemolyticdiseaseofthenewborn)causedwhenanRh–mothercarriesanRh+fetus(left),andeffectoftreatmentwithanti-Rhantibody,orRhogam(right).新生儿溶血症(Rhesusdisease)Threewaysthatdrugtreatmentcancausedamageareillustrated仅发生于易感个体药物诱导的溶血性贫血（Drug-inducedhemolyticanemia）突眼性甲状腺肿（Graves’disease）Ⅲ型超敏反应

是由可溶性免疫复合物（IC）沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞等参与作用下，引起的以中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。主要好发生在血管、肾脏、肺部、皮肤和关节等处。一、发病机制二、常见疾病

Thistableindicatesthesourceoftheantigenandtheorgansmostfrequentlyaffected.免疫复合物及其沉积

III型超敏反应的主要特点是形成了大量游离于全身的抗原抗体复合物，不能被肝和脾脏及时清除，从而在局部沉积。免疫复合物的形成原因可分为四类：轻度的持续感染；自身免疫性疾病；吸入或摄入某些抗原物质；被动或长期免疫。一、发病机制Threecategoriesofplexdiseasecause antigen siteofcomplexdepositionpersistentinfection microbialantigen infectedorganskidneyautoimmunity selfantigen kidney,joint,arteries,skininhaledantigen mould,plantoranimalantigenlung免疫复合物沉积后引起的组织损伤

可溶性抗原与相应的IgG、IgM、IgA结合形成的可溶性抗原抗体复合物，沉积于局部和全身毛细血管基底膜的细胞间隙中。

导致可溶性免疫复合物清除能力降低的因素包括补体功能障碍、吞噬细胞功能异常、免疫复合物量过大等，其沉积则与局部的解剖特点和血流动力学因素以及炎症介质的作用有关。二、常见疾病

Antigeninjectedintradermallycombineswithspecificantibodyfromthebloodtoformimmunecomplexes.Thecomplexesactonplateletsandmastcells,whichreleasevasoactiveamines.ImmunecomplexesalsoinducemacrophagestoreleaseTNFandIL-1(notshown).Mastcellproducts,includinghistamineandleukotrienes,capillarypermeability.Theinflammatoryreactionispotentiatedbylysosomalenzymesreleasedfromthepolymorphs.patientswithprecipitatingantibodies,alveolitisassociatedwithFarmer'slung.TheArthusreaction（局部炎症反应）

ImmunecomplexseGlomerulonephritisImmunecomplexesnormallybindcomplementandareremovedtotheliverandspleenafterbindingtoCR1onRBC.Ininflammation,immunecomplexesactonbasophilsandplatelets(inhumans)toproducevasoactiveaminerelease.Theaminesreleased(e.g.histamine,5-hydroxytryptamine)causeendothelialcellretractionandthusincreasevascularpermeability.免疫复合型肾小球肾炎（ImmunecomplexseGlomerulonephritis）

Ⅳ型超敏反应一、发病机制二、常见疾病

由T细胞介导，效应T细胞与相应抗原作用后引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。发生较慢，通常在机体再次接受抗原刺激后24-72小时方出现炎症反应，故称为迟发型。TypeIVhypersensitivityresponses.ThesereactionsaremediatedbyTcellsandalltakesometimetodevelop.Theycanbegroupedintothreesyndromes,accordingtotheroutebywhichantigenpassesintothebody.Indelayed-typehypersensitivitytheantigenisinjectedintotheskin;incontacthypersensitivityitisabsorbedintotheskin;andingluten-sensitiveenteropathyitisabsorbedbythegut.DNFB,dinitrofluorobenzene.

致敏相抗原主要为胞内寄生菌、病毒、寄生虫、异体组织细胞及吸附于细胞上的半抗原。抗原经APC加工处理后，由MHC分子递呈，使CD4+Th细胞和CD8+CTL细胞活化增殖分化为效应T细胞，即CD4+Th1细胞和CD8+效应CTL细胞。有些分化为记忆T细胞。抗原和T细胞活化一、发病机制致敏T细胞介导的炎症反应和细胞毒作用perforinandgranzymeIFN-,IL-2,IL-17

IL-1,IL-6,IL-8,TNF-发生相Thedelayed-type(typeIV)hypersensitivityresponseisdirectedbychemokinesandcytokinesreleasedbyantigen-stimulatedTH1cells.AntigeninthelocaltissuesisprocessedbyantigenpresentingcellsandpresentedonMHCclassIImolecules.Antigen-specificTH1cellsthatrecognizetheantigenlocallyatthesiteofinjectionreleasechemokinesandcytokinesthatrecruitma